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CARCINOMA della MAMMELLA: BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE

CARCINOMA della MAMMELLA: BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE. Nicoletta Fortunati SCDU Endocrinologia Oncologica. 5 Ottobre 2011 Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica. Endocrinologia oncologica “Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia.

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CARCINOMA della MAMMELLA: BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE

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  1. CARCINOMA della MAMMELLA:BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE Nicoletta Fortunati SCDU Endocrinologia Oncologica 5 Ottobre 2011 Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica Endocrinologia oncologica “Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia

  2. TARGETED THERAPY TARGET

  3. CARCINOMA MAMMARIO SOTTOTIPI • LUMINAL A: ERa o PgR positivi, HER2 negativo • LUMINAL B: ERa o PgR positivi, HER2 positivo • HER2 POSITIVO: overespressione di HER2 • BASAL: ERa e PgR negativi, HER2 negativo; (TRIPLO NEGATIVO)

  4. SHRs:domains funzionali e omologie Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011

  5. ERa & ERb Da: Leitman Dc et al. Curr Op Pharmacol 10: 629-636, 2010

  6. ERa & ERbDIFFERENZE • Prodotti di 2 differenti geni (ERa, locus 11q13.1; ERb, locus 14q23.2 ) • LBD presenta una dimensione diversa • AF-1 e AF-2 sono localizzati nelle regione meno conservata • ERa richiede sempre la presenza del ligando per avviare la regolazione genica mentre ERb è attivo anche nella forma non legata • Regolano sets di geni differenti sia perché si legano a regioni diverse del DNA (diverse dal tradizionale ERE) sia perché reclutano diversi sets di coregolatori

  7. Meccanismo Classico dell’Azione degli SHRs Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011

  8. SHRs • SHRs sono fattori di trascrizione ligando-attivati che comprendono i recettori per glucocorticoidi (GR), estrogeni (ER), progesterone (PR), androgeni (AR), e mineralocorticoidi (MR) • SHRs sono costituiti da almeno 3 domains funzionali principali, che presentano diverse funzioni e diversi gradi di omologia: N-terminale (NTD)-, DNA binding domain (DBD-) il più conservato, e ligand binding (LBD)-domain C-terminale. • Il modello d’azione classico prevede che gli SHRs non legati si trovino nel compartimento citoplasmatico associati con varie heat shock e altre protein chaperone; quando si lega il ligando, il recettore va incontro a rearrangiamenti conformazionali e transloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del DNA conosciute come hormone response elements (HREs) e si assembla con le proteine partner coregolatorie.

  9. COREGOLATORI[COATTIVATORI & COREPRESSORI] • Coattivatori e corepressori sono presenti nello stesso complesso molecolare che controlla il meccanismo trascrizionale regolato dagli SHRs e che ha come ultimo effetto l’espressione di specifici geni targets • Questi complessi multi-molecolari agiscono stabilizzando la macchina trascrizionale basale e/o rimodellando la cromatina, funzione nella quale sono implicate numerose attività enzimatiche come le istone acetyltransferasi e deacetylasi • La disregolazione del complesso SHR/coregolatori è coinvolta nello sviluppo di patologie quali le Sindromi da Resistenza Ormonale e le Neoplasie Ormono-dipendenti. • I sets di coregolatori utilizzati cambia da tessuto a tessuto

  10. FARMACOLOGIA degli SHRs • Scoperta di meccanismi di specificità del tessuto target che moduli l’azione agonista o antagonista del farmacoSviluppo di modulatori degli SHRs ad attività tessuto-selettiva • La terapia ormonale è fondamentale nel trattamento di alcune neoplasie (e.g. mammella e prostata) ma la durata e le dosi dei modulatori degli SHRs sono ancora in via di definizione anche alla luce dello sviluppo della resistenza a tali farmaci che si sviluppa nel tempoquesto è ritenuto un problema clinico maggiore che richiede lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici in grado di superare la resistenza ai modulatori degli SHRs

  11. SERMS: TAMOXIFENE

  12. BASI MOLECOLARI dellaRESISTENZA alla TERAPIA ENDOCRINA • Resistenza de novo o acquisita • Perdita di ERa (soppressione espressione del recettore e/o selezione clonale di cellule ER-negative) • Aumentata attività delle vie indotte da EGFR e/o IGFR con inibizione della funzionalità di ERa • Ipersensibilità agli estrogeni dopo deprivazione

  13. MECCANISMI “NON-CLASSICI” dell’AZIONE ESTROGENICA • Signalling ERa-mediato ligando-indipendente (attivazione di EGF-R, IGF-R, GProtein coupled-R, che inducono kinasi e fosfatasi e modificano lo stato fosforilativo di ERa) • Effetti rapidi, “non-genomici”,mediati da un recettore membrane-associato • Signalling ERE-indipendente (trascrizione genica regolata da interazione proteina-proteina tra ERa e altri fattori trascrizionali come AP-1, Sp1, NF-kB)

  14. Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708

  15. Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708

  16. KINASI & ERa Il tipo di kinasi che viene attivata determina risposte differenti al ligando • Erk1/2 → S118; Akt → S167 → resistenza al tamoxifene; → attivazione ligando-indipendente • PKA e PAK-1 → S305 → alterazione della sensibilità agli estrogeni e al tamoxifene

  17. Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708

  18. HINGE REGION Domain multifunzionale che lega numerosi coregolatori e partecipa al legame di ERa al DNA Acetilazione di K266 e K268 → induce il legame al DNA e l’attivazione ligando indipendente Acetilazione di K302 e K303 → inibisce l’attivazione di ERa Fosforilazioni delle Ser ed Acetilazione delle Lys sono tra di loro collegate (S305 → K302/303)

  19. Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708

  20. VARIANTI DI ERa Sono note numerose varianti di splicing di ERa che sono co-espresse con il recettore wild type con effetto dominante positivo o negativo; in questo caso conferiscono alle cellule di Carcinoma Mammario fenotipo ormono-indipendente • ERaD3 → dominante negativo; sopprime attività trascrizionale estrogeno-indotta; ↓ crescita cellulare ancoraggio-dipendente; ↓ formazione di colonie in soft agar; ↓potenziale invasivo in vivo • hERa-46 → splicing alternativo di esone 1 che determina la mancanza di 173 aa in AF-1; co-localizza sulle membrane con ERafull-length; inibitore competitivo di ERa; promuove attività genomica in cellule ER-negative • hERa-36 → trascrizione da promoter alternativo del gene di ERa66; mancano entrambi AF-1 e AF-2; conservati DBD e parte di HBD; possiede un domain extra di 27 aa; localizzata a livello di membrana dove trasduce la cascata di segnale “non-genomico” mediato da estrogeni ed antiestrogeni; inibisce effetti genomici di ERa; overexpression in carcinomi si accompagna a scarsa prognosi e resistenza al tamoxifene

  21. Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:2702-2708

  22. MUTAZIONI SPONTANEE di ERa • Y537N→elimina un residuo di Tyr carbossi-terminale sito critico di fosforilazione→recettore costituzionalmente attivo (presente in alcuni carcinomi mammari metastatici) • K303R →sostituisce una Lys con Arg nel sito 303 della Hinge che causa una maggiore fosforilazione da parte di PKA e Akt→ipersensibilità agli estrogeni, ridotta sensibilità al tamoxifene, resistenza all’anastrazolo (presente in circa 1/3 delle iperplasie mammarie premaligne)

  23. INIBITORI AROMATASI INIBITORI AROMATASI

  24. INIBITORI AROMATASI

  25. INIBITORI AROMATASI

  26. ANASTRAZOLO EXEMESTANO INIBITORI AROMATASI

  27. Da: Johnston S R Clin Cancer Res 2010;16:1979-1987

  28. HER2 • Appartiene alla famiglia dei recettori per Epidermal Growth Factor (TK) • 4 recettori Tirosino-Kinasi (TK) di membrana: HER1, HER2, HER3, HER4 • HER2 è overespresso in 20-25% dei carcinomi mammari; dovuta ad amplificazione del gene HER2; associata a fenotipo aggressivo e prognosi peggiore • Non ha un ligando proprio ma si attiva dopo etero dimerizzazione con un altro membro della famiglia

  29. HERs & LIGANDI Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

  30. HER1, HER2, HER3, HER4

  31. HER: SIGNALLING PATHWAYS Da Linden H M et al. Clin Cancer Res 2006; 12:5608-5610

  32. HER-2 SCORING - IMMUNOISTOCHIMICA 1+ 2+ 3+ Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

  33. HER-2 GENE AMPLIFICATION Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

  34. HER2 OVEREXPRESSION Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

  35. HER-2 TARGETED THERAPY Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

  36. TRASTUZUMAB

  37. LAPATINIB

  38. PERTUZUMAB

  39. NERATINIB da Alvarez, R. H. et al. J Clin Oncol; 28:3366-3379 2010

  40. INIBITORI di mTOR

  41. ANGIOGENESI

  42. VEGFR

  43. INIBITORI VEGF e VEGFR

  44. BEVACIZUMAB

  45. SUNITINIB SORAFENIB VATALANIB MOTESANIB VGFR/TK-INIBITORI

  46. PARP(Poly Adenosine-diphosphate Ribose)

  47. BRCA1 e BRCA2 • Cellule con mutazioni loss-of-function di BRCA possono perdere l’allele wild type • alterazioni di BRCA1 e BRCA2 sensibilizzano le cellule all’azione di PARP → instabilità cromosomica → aberrazioni genetiche → carcinogenesi • Solo le cellule mutazioni BRCA1 e BRCA2 sono sensibili agli inibitori di PARP

  48. INIBITORI di PARP

  49. FARMACI TARGET di PATHWAYS che interagiscono con ERα in CARCINOMI MAMMARI ERα-POSITIVI: CLINICAL TRIALS

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