Schéma studie SATURN

1. Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě první linie u nemocných s NSCLC bez progrese po chemoterapii: výsledky studie fáze III SATURN Federico Cappuzzo1, Bruno Coudert2, Rafal Wierzbicki3, Emilio Esteban Gonzalez4, Yi-Long Wu5, Neville Davidson6, Giuseppe Giaccone7, Jianhua Chang8, Gaëlle Klingelschmitt9, Tudor Ciuleanu10, on behalf of the SATURN investigators 1Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon, France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 4Hospital University Central De Asturias, Oviedo, Spain; 5Guangdong General Hospital, Guangzhou, China; 6Mid-Essex Hospital Services NHS Trust, Chelmsford, UK; 7National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8Fudan University Affiliated Tumour Hospital, Shanghai, China; 9F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10Institute of Oncology Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania

2. Schéma studie SATURN Stratifikační faktory: • EGFR IHC (pozitivní vs negativní vs neurčitý) • Stádium (IIIB vs IV) • ECOG PS (0 vs 1) • Režim chemoterapie (cis/gem vs carbo/doc vs jiný) • Anamnéza kouření (kuřák vs ex-kuřák vs nekuřák) • Region Erlotinib 150 mg/den PD Dosud neléčený NSCLC n=1949 4 cykly chemoterapie první linie (platinový dublet*) Non-PD n=889 1:1 Placebo PD Povinný sběr bioptických vzorků Společné primární cíle: • Přežití bez progrese (PFS) všech nemocných • PFS nemocných s nádory s EGFR IHC+ Sekundární cíle: • Celkové přežití (OS) všech nemocných a nemocných s nádory s EGFR IHC+, OS a PFS nemocných s nádory s EGFR IHC–; analýza biomarkerů, bezpečnost, doba do progrese příznaků, kvalita života *Cisplatina/paklitaxel; cisplatina/gemcitabin; cisplatina/docetaxel; cisplatina/vinorelbin; karboplatina/gemcitabin; karboplatina/docetaxel; karboplatina/paklitaxel EGFR = receptor epidermálního růstového faktoru; IHC = imunohistochemie

3. Statistické analýzy • Zlepšení přežití bez progrese (PFS) bylo definováno následovně: • 25% zlepšení PFS (HR=0,8) u všech nemocných (ITT) • 33% zlepšení PFS (HR=0,75) nemocných s EGFR IHC+ 80% síla při dvoustranné 3% hladině významnosti • Bylo nutno hodnotit 731 příhod (progrese či úmrtí) • K okamžiku analýzy bylo zaznamenáno 749 příhod • Chyba alfa činila 3% pro všechny nemocné a 2% pro nemocné s nádory s EGFR IHC+; celkem obvyklých 5%

4. Vstupní charakteristiky CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci

5. Přežití bez progrese (PFS)*: všichni nemocní (ITT) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití HR=0,71 (0,62–0,82) Log-rank p<0,0001 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Doba (týdny) *PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů; ITT = všichni registrovaní nemocní

6. Přežití bez progrese (PFS)*: nemocní s nádory s EGFR IHC+(společný primární cíl) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití HR=0,69 (0,58–0,82) Log-rank p<0,0001 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Doba (týdny) *PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů;

7. Nejlepší odpověď Kontrola nemoci ≥12 týdnů‡ 50 25 0 p<0,0001 40,8 % 40,8 % Nemocní (%) 27,4 % 27,4 % Erlotinib Placebo (n=436) (n=445) *≥ 6 týdnů‡CR + PR + SD ≥ 12 týdnů

8. Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách HR (95% CI) n 0,71 (0,62–0,82) 884 0,78 (0,66–0,92) 654 0,56 (0,42–0,76) 230 0,75 (0,64–0,88) 744 0,58 (0,38–0,87) 128 0,60 (0,48–0,75) 401 0,76 (0,60–0,95) 359 0,56 (0,38–0,81) 152 0,66 (0,50–0,88) 242 0,80 (0,67–0,97) 490 Všichni Muži Ženy Rasa kavkazská Rasa asijská Adenokarcinom Dlaždicový karcinom Nekuřáci Ex-kuřáci Kuřáci 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Ve prospěch erlotinibu HR Ve prospěch placeba

9. Ocelkové přežití (OS)*: všichni nemocní (ITT) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,81 (0,70–0,95) Log-rank p=0,0088 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) Pravděpodobnost přeřití 11,0 12,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce) *OS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze; ITT = všichni registrovaní nemocní

10. Analýza přežití (OS) v podskupinách dle stavu EGFR IHC a mutací EGFR HR (95% CI) n 0,81 (0,70–0,95) 889 0,77 (0,64–0,93) 621 0,91 (0,59–1,38) 121 0,83 (0,34–2,02) 49 0,77 (0,61–0,97) 388 Všichni EGFR IHC+ EGFR IHC- *Mutace EGFR „Divoký“ typ EGFR 0,4 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 0,6 HR Ve prospěch erlotinibu Ve prospěch placeba * 67% nemocných s mutací EGFR bylo ve druhé linii léčeno inhibitorem tyrosinkinázy EGFR

11. Celkové přežití (OS)nemocných s nádory s „divokým“ typem EGFR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,77 (0,61–0,97) Log-rank p=0,0243 Erlotinib („divoký“ typ EGFR) n=199 Placebo („divoký“ typ EGFR) n=189 Pravděpodobnost přežití 10,2 11,3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce)

12. Souhrn dat o bezpečnosti • Erlotinib má dobře charakterizovaný profil bezpečnosti; v této studii nebyly zaznamenány nové bezpečnostní signály

13. Souhrn dat o kvalitě života FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung questionnaire;

14. Léčba po studii

15. Závěry • Udržovací léčba erlotinibem ve srovnání s placebem významně zlepšila přežití bez progrese (PFS) • oba primární cíle byly splněny se statistickou významností • 41% zlepšení PFS • významné zlepšení četnosti odpovědí a kontroly nemoci • Významné zlepšení celkového přežití (OS) při léčbě erlotinibem ve srovnání s placebem • není způsoben jen podskupinou nemocných s mutací EGFR • Klinický benefit je konsistentní v podskupinách nezávisle na histologii, rase nebo anamnéze kouření • Profil snášenlivosti je konsistentní s výsledky předchozích studií • bez nových bezpečnostních signálů • nízká četnost ukončení léčby ve srovnání s placebem • Léčba erlotinibem nevedla ke zhoršení kvality života ve srovnání s placebem