Diabetes mellitus primária

3. DID (tipo 1) DNID (tipo 2) Não obeso Obeso MODY Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metabólica Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistência à insulina Diabetes mellitus primária

4. Diagnóstico I - Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus

5. Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM POTG (2h) > 200 mg/dl - DM POTG (2h) 140-200 mg/dl – Diminuição tolerância glicose Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional Diabetes mellitus

6. In people with diabetesNearly 75% of deaths are attributable to CV disease Mortality in People with Diabetes (US) Approximate Distribution of Causes of Death 50 50-75% death in DM are due to CVD 40 30 % of deaths 20 10 0 Ischemic Other Diabetes CancerStrokeInfectionOther heart heart disease disease Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.

7. Fígado Músculo Adipócito Inibição glicogenólise Inibição da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipogénese Inibição neoglicogénese Aumento da captação glicose Aumento síntese proteica Aumento síntese glicogénio Aumento da síntese de TG Inibição lipase intracelular Aumento da captação glicose Efeitos da insulina

9. Diabetic honeymoon GENETICA EXTERNA LINF T activados Autoimunidade Destruição cel beta Stress agudo Capacidade secretória de insulina Diabetes clinica Cetoacidose 12 13 14 anos

10. Excesso de glicagina Redução malonil CoA Aumento carnitina Activação carnitina aciltransferase Aumento ACoA Cetose • Carencia de insulina • Lipólise • Aumento AGL • Formação de ACoA • Acetona, ácido acetoacetico e beta hidroxibutírico

11. Acção rápida Actrapid soluvel Actrapid HM penfill Acção intermedia Protaphane HM (NPH) Acção longa Ultratard (insulina~zinco) misturas Ex. Penmix 30 (30% soluvel+70% NPH) Insulinas • Inicio 0.5h, duração 6 h • Inicio 1.5h, duração 18 h • Inicio 6h, duração 26 h • Inicio 1h, duração 18 h

12. DIABETES MELLITUSTIPO II

13. DIABETES TIPO II Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais desordens metabólicas : • Resistência à insulina ; • Secreção aumentada de insulina ; • Aumento da gliconeogénese hepática.

14. Insulino resistência Hipertensão Hiperinsulinémia Microalbuminúria Sindrome Metabólico Dislipidémia Disfunção Vascular endotelial Alteração da fibrinólise Fígado Gordo Inflamação sistémica Hipertrofia Benigna da Próstata

15. Os três processos básicos (estadios de desenvolvimento simplificado), incluem: • Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e seu receptor celular); • Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia); • Hiperglicémia – representada pela falência das células B (diabetes franca).

16. Progressão da Diabetes Tipo II Resistência à insulina Hiperinsulinémia Fase Compensada (tolerancia à glicose normal) Disfunção celulas B Intolerância a glicose Falência celulas B Factores Genéticos Hiperglicemia (gluconeogenese hepática) Aumento de Ac. Gordos Livres Diabetes tipo II

21. Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2 Tecido adiposo visceral Insulino-resistência Tecido Adiposo Músculo Fígado  Lipólise  Mobilização de AGL Insulino- Resistência Muscular Pâncreas  Oxidação dos AGL  Oxidação dos AGL ↓ produção de insulina  gliconeogenese ↓ utilização da glicose HIPERGLICEMIA

22. Lipotoxicidade Competição substrato Inibição da função células b Output glucose hepática Diabetes Tipo II Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes Concentração plasmática FFA músculo pâncreas fígado Captação glucose mediada por insulina

24. É possível prevenir a Diabetes ? • Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que: • A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuição • do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 % respectivamente; • A utilização de metformina sem intervenção no estilo de • vida reduziu o risco em 31% (DPP); • (1 -Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)

25. É possível prevenir a Diabetes ? Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II; De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do tratamento farmacológico; Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes manter a glicémia normal durante períodos prolongados;

26. É possível prevenir a Diabetes ? Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.

27. MANUSEIODA DIABETES TIPO II Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte): 1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerância à glicose positivo Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digital Objectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA1c < 7 % avaliado em três meses Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes

29. Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais 1 – Secretores de insulina sulfonilureias - acção prolongada - - 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) - 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide) metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida 2 – Sensibilizadores de insulina biguanidas (metformina) tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona) 3 – Inibidores da α glucosidase (acarbose, miglitol )

31. Tratamento Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais: Classe dos agentes Redução Redução da glicémia hipoglicemiantes da HbA 1c(%) em jejum (mg / dl [mmol / l]) Sulfonilureias 0.8 – 2.0 60 – 70 [ 3.3 – 3.9] Meglitinidas 0.5 – 2.0 65 – 75 [ 3.6 – 4.2] Biguanidas 1.5 – 2.0 50 – 70 [ 2.8 – 3.9] Tiazolidinedionas 0.5 – 1.5 25 – 50 [ 1.4 – 2.8] Inibidores 0.7 – 1.0 35 – 40 [ 1.9 – 2.2] alfa-glucosidase American Family Physician – May 1, 2001- Volume 63 nº 9

32. Agentes Anti-diabéticos Orais • Sulfonilureias: • 1ª escolha no diabético tipo II não obeso; • 25% dos doentes controlam-se com monoterapia; • São contra-indicados em presença de insuficiência renal; • Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).

33. Estimulação das cel beta (diminuição conduct ao K) Ligeira inibição da secreção somatostatina Ligeira inibição da secreção glicagina Possível aumento da sensibilidade à Insulina Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol aumentam risco de hipoglicemia Sulfonilureias • Geração 1 • Tolbutamida, cloropropamida, etc • longa duração > 18h • Geração 2 • Glibenclamida, glipizide, glimepiride • Curta duração acção 6-12 h > potencia

34. Agentes Anti-diabéticos Orais • Metaglinidas: • Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial; • Maior efeito terapêutico quando associado à metformina; • Devem ser administrados antes das refeições • Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de insuficiência renal);

35. Nateglinida, repaglinida Controlo da glicemia pos-prandial (risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida)) Nateglinida Aumento da libertção da insulina, efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada, Reguladores da glicose pos-prandial

36. Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D –fenilalanina) Aumento da libertação de insulina (optimização da fase de secrecção precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico “Libertadores de insulina”

37. Agentes Anti-diabéticos Orais • Biguanidas ( metformina): • 1ª escolha no diabético tipo II obeso; • Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização periférica; • Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol; • A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998) • Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz aincidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

38. Metformina e fenformina Excreção renal predominante Biguanidas • Aumento da sensibilidade à insulina (fig, musculo) • Redução absorção de HC e viT B12 • Inibição da neoglicogénese • Redução secreção de glicagina • Redução libertação glicose pelo fígado • Independente de cel beta funcionantes

39. Agentes Anti-diabéticos Orais • Tiazolidinedionas: • Classe de anti-diabéticos orais mais recente; • Importante no sindrome metabólico associado à obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial; • Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001 Volume 63 nº 9); • Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family Physician, December 1, 2001); • Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)

40. Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc Aumento dos efeitos periféricos da insulina > uptake glicose musculo Actuação nos receptores PPAR gama Toxicidade hepática Tiazolidinedionas

42. Membros da superfamília de receptores nucleares de factores de transcrição Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR PPAR RXR +/- Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs) PPARa ADN Ligando PPARg 83% 68% PPARd 86% 70% • Activada por ácidos gordos alimentares • Regula os genes envolvidos no metabolismo dos ácidos gordos Willson et al (2000)

43. Tiazolidinedionas ou Glitazonas • Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores • Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR  • Os PPAR  são receptores nucleares que regulam a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam: • a diferenciação dos adipócitos • a acumulação de lípidos • a sensibilidade à insulina • Efeitos não metabólicos • Defesas do hospedeiro • Proliferação celular • Tumorigénese

44. Padrões de Expressãodos receptores PPAR PPAR Tecido adiposo Intestino grosso Células monocitárias PPAR Quase todos os tecidos PPAR Fígado Rim Coração Músculo Kliewer (1999)

45. C O H O 2 H N N O O GI262570 Actividade Comparativa no PPAR humano O N H S N O O Pioglitazona O O N H N H O S N N S O O O O H O Rosiglitazona Troglitazona 1000 0,1 1 10 100 PPAR Humanog EC50 (nM) Potência Adaptadode Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)

46. Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona* • Segurança cardíaca • Hemoglobina/hematócrito reduzida • Expansão de volume plasmático • Ganho de peso • Segurança hepática

47. Tiazolidinedionas ou Glitazonas Frequência Relativa +++ ++ + + + ? ? Efeito Colateral Ganho de peso Aumento das LDL Retenção de líquidos Interacções medicamentosas Hepatotoxicidade Hipertrofia cardíaca Indução de pólipos cólicos • Potenciais Efeitos Colaterais

48. Acarbose, miglitol, voglibose Inibição das dissacaridáses Diarreia e flatulencia Diminui absorção metformina Inibidores alfa-glucosídase

49. Agentes Anti-diabéticos Orais • Inibidores da α glucosidase : • Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH; • A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072); • São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas, ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;

50. Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174 Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG) Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese) Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE (RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar INSULINA INALATÓRIA OUTROS