La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose

1. La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose Robert GIROTHôpital TENON - Paris

2. La b Thalassémie homozygote

3. Enfant thalassémique

4. Traitement de la thalassémie majeure • Le traitement conventionnel • Transfusion ± splénectomie • Chélation du fer • Traitement des complications • Aspects médico-sociaux et psychologiques • La transplantation médullaire allogénique

5. La transfusion sanguine dans la thalassémie majeure(T.M.) • Indications • Tout enfant atteint de T.M. doit être transfusé • Différencier la T.M. de la thalassémie intermédiaire • Eléments cliniques de la surveillance • Activités ludique et scolaire • Croissance staturo-pondérale et âge osseux • Morphologie crânio-faciale • Foie et rate • Développement pubertaire

6. La transfusion sanguine • But • Maintenir le taux d'Hb 10 g/dl pour supprimer les conséquences de l'anémie et de la dysérythropoïèse • Méthodes • Concentrés érythrocytaires déleucocytés et déplaquettés • 15 - 20 ml/kg toutes les 3-4 semaines • Organisation et Surveillance

7. = 871 m Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg) C.E. 600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml 15 10 Hb pré T = 10,1 g/dl Hb (g/100 ml) Q (Fer) = 3,2 g 5 P = 25 kg  0,13 g/kg Ferritineng/ml 866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181 0 J F M A M J J A S O N D

8. Surveillance des apports transfusionnels • Sang total. Quotient transfusionnel • Concentrés érythrocytaires • si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl • consommation annuelle normale 150-200 ml/kg • Concentrés érythrocytaires ajustés à 100% • si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl • consommation annuelle normale 100-150 ml/kg

9. La Drépanocytose

10. L’anémie dans la drépanocytose • Drépanocytose homozygote % HbS • Hémoglobine 8 g/dl (6-10) ≃ 100 • Réticulocytes 200 - 600x109/l • Hétérozygotes composites SC • Hémoglobine 10 - 12 g/dl 50 HbS/50 HbC • Réticulocytes 100 - 200x109/l Sb° thal • Hémoglobine 7 - 10 g/dl ≃100 • Réticulocytes 200 - 400x109/l Sb+ thal • Hémoglobine 8 - 11 g/dl 60 - 100 • Réticulocytes 100 - 250x109/l

11. La transfusion sanguine dans la drépanocytose Distinguer deux situations • La correction de la diminution du taux d’hémoglobine • Le remplacement les hématies drépanocytaires par des hématies contenant de l’hémoglobine A

12. La transfusion sanguine dans la drépanocytose • Modalités • La transfusion sanguine simple - correction de la diminution du taux d'hémoglobine habituel • L'échange transfusionnel unique - remplacement des hématies drépanocytaires par des hématies normales • Les échanges transfusionnels itératifs • de courte ou de moyenne durée • de longue durée

13. L’échange transfusionnel • But - Remplacer les hématies drépanocytaires par des hématies normales - L'hématocrite final ne doit pas dépasser 40 % • Méthodes A - Taux Hb S souhaité Soustraire Apporter < 25 % ± 60 ml/kg ± 45 ml/kg < 40 % ± 40 ml/kg ± 30 ml/kg B - Techniques manuelles • * Deux voies d'abord (ou une voie d'abord chez le petit enfantcomme pour une EST) C - Techniques utilisant des séparateurs de cellules (érythraphérèse)

14. Les voies d’abord pour les échanges transfusionnels • Voies veineuses périphériques • Les Port-a-Cath • Les cathéters pour • échange unique • échanges itératifs • Les fistules artério-veineuses

15. Les méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

16. Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer • Anamnèse et clinique • Nombre de CE transfusés • 1CE : 150 – 200 mg de fer • Signes cliniques de la surcharge en fer • Méthodes biologiques • Fer sérique • Coefficient de saturation de la transferrine • Ferritine sérique • Prendre la moyenne de plusieurs valeurs mesurées pendant une période de 6 mois à1 an.

17. = 871 m Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg) C.E. 600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml 15 10 Hb pré T = 10,1 g/dl Hb (g/100 ml) Q (Fer) = 3,2 g 5 P = 25 kg  0,13 g/kg Ferritineng/ml 866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181 0 J F M A M J J A S O N D

18. Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer • Méthodes histologiques (méthode de référence) • La concentration en fer du tissu hépatique • Contrainte : nécessité d’une ponction biopsie hépatique • Méthodes d’imagerie tissulaire • Résonance magnétique nucléaire (IRM) • Hépatique • Cardiaque

19. Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

20. Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer Intérêt de l'IRM : une technique pour évaluer la surcharge en ferhépatique et cardiaque (IRM T2*) Normal myocardial iron Normal myocardial iron A A B B Severe myocardial overload Severe myocardial overload http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html

21. Les complications de la surcharge en fer

22. La surcharge martiale post-transfusionnelle Aspects quantitatifs • 1 concentré érythrocytaire (CE) apporte • entre 150 et 200 mg de fer • Régime transfusionnel chez un malade thalassémique • 0,1 g de fer/kg/an • Seuil de la morbidité • 0,5 g à 0,7 g/kg (expression immédiate ou retardée) • Seuil de la mortalité •  1 g/kg Les comorbidités abaissent les seuils de morbidité et de mortalité Tous les malades transfusés depuis plus de 10 ans survivent grâce au traitement chélateur du fer • Remarque :

23. Les complications de la surcharge en fer Complications cardiaques • Première cause de mortalité dans la thalassémie • Détection précoce de l’atteinte cardiaque • fraction isotopique d’éjection systolique • mesure pondérale du fer cardiaque – IRM – séquence T2* (en ms) • Atteinte réversible grâce au traitement médical (au moins chez le sujet jeune)

24. Les complications de la surcharge en fer Dépôts de fer dans une biopsie endomyocardique chez un patient atteint d’hémochromatose

25. Les complications de la surcharge en fer Complications hépatiques 3 stades • Fibrose hépatique • si le seuil de 15 mg de fer/g de tissu sec est dépassé • Cirrhose • Cancer du foie Remarques Rôle aggravant des contaminations par VHB, VHC, …

26. Métabolismephosphocalcique • insuffisanceparathryroïdienne avec hypocalcémie • Métabolisme glucidique • diabète insulinoprive Les complications de la surcharge en fer Complications endocriniennes • Fonctionsomatotrope • hormone de croissance, normale en règle générale • IGF1, souvent bas • retard pubertaire • hypogonadisme hypogonadotrope • Fonction gonadique • Fonction thyroïdienne • insuffisance thyroïdienne périphérique • Fonctionsurrénalienne • cortisol plasmatique, normal en règle générale • S DHAE, souvent bas

27. Les complications de la surcharge en fer Autres complications • L’atteinte osseuse et des articulations • Ostéoporose • Expression clinique variable (douleur) • L’atteinte cutanée • Mélanodermie • Vieillissement prématuré de la peau

28. Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle La thalassémie majeure • La maladie de référence pour l’étude des médicaments chélateurs du fer • Nombreux travaux portant sur la morbidité et la mortalité de la surcharge en fer • Morbidité : à partir de 15-20 ans, les complications endocriniennes sont très fréquentes dominées par l’hypogonadisme hypogonadotrope • Mortalité : l’espérance de vie s’allonge régulièrement avec les progrès de la transfusion et de la chélation du fer

29. Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle La thalassémie majeure

30. Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle Les syndromes drépanocytaires majeurs • La transfusion • 50 – 60% des jeunes adultes avant 20 ans ont été transfusés • 5 – 10% des malades reçoivent des transfusions chroniques • La surcharge en fer post-transfusionnelle : • Mortalité OS Platt 1994 – V Perronne 2002 – EA Manci 2003 – Darbari 2006 • 1 – 7% des causes de mortalité • Morbidité E Vichinsky 2005 – EB Fung 2006 • Moins lourde que dans la thalassémie • Atteinte cardiaque, hépatique et endocrinienne

31. Le traitement chélateur du fer

32. Le traitement chélateur du fer Objectifs • Maintenir un stock martial proche de la normale • Réduire la surcharge constituée • Prévenir les complications de la surcharge chez les malades polytransfusés • Le décès • Les complications cardiaques, hépatiques, endocriniennes

33. Le traitement chélateur du fer Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer actuellement disponibles

34. Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) • Le traitement de référence utilisé depuis45-50 ans • Efficacité dans le traitement de la surcharge en fer constituée et la prévention des complications de la surcharge en fer post-transfusionnelle dans toutes les maladies hématologiques • Toxicité peu importante • Posologie • Enfant  20 – 40 mg/kg/jour • Adulte 20 – 50 mg/kg/jour • Nombre d’injection7 à 8 par semaine

35. Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) Complications • Mineures (fréquentes) • douleur au point d’injection • nodules sous-cutanés, prurit, rashs cutanés • Sévères (rares) • anomalie de croissance (petit enfant) • toxicité ophtalmologique • toxicité auditive • allergie (rare)

36. Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) Effets favorables • Effets sur l’espérance de vie • Gabutti Acta Haematol 1996;95:26-36 • Modell Lancet 2000;355:2051 • Effets sur la qualité de vie • croissance, puberté et fertilité de meilleure qualité • moindre fréquence des complications endocriniennes et hépatiques • Réversibilité des complications cardiaques (+++)

37. Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) La compliance au traitement de longue durée est souvent médiocre en raison de la contrainte et de l’inconfort du mode d’administration parentérale

38. Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) • Molécule utilisée depuis 1995 aux Indes et 2002 en Europe • Effets biologiques • 75 mg/kg/j ont un effet éliminateur du fer identique à 40 mg/kg/j de déféroxamine • Variabilité individuelle : les bilans équilibrés ou négatifs du fer ne sont atteints que dans 50 à 60% des cas • Effets identiques dans les maladies hématologiques concernées

39. Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) • Effets cliniques • LJ Anderson 2002 / DJ Pennel 2005 • Comparaison de malades thalassémiques traités par déféroxamine et défériprone • Le fer myocardique est plus bas et la fonction ventriculaire gauche (IRM T2*) de meilleure qualité dans le groupe traité par la défériprone • C. Borgna-Pignatti 2006 • Etude rétrospective portant sur 359 malades thalassémiques recevant de la déféroxamine comparés à 115, 157 malades recevant de la défériprone pendant la période 1995 – 2003 • Aucune complication dans le groupe traité par la défériprone • 58 accidents cardiaques entraînant 10 décès dans le groupe recevant la déféroxamine La défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction cardiaque

40. Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) • Toxicité • Tolérance digestive et articulaire • Tolérance hépatique • la controverse s’est éteinte • Tolérance hématologique • Surveillance de l’hémogramme en raison du risque de neutropénie et d’agranulocytose

41. Le traitement par le déférasirox (EXJADE) • La molécule la plus récente pour le traitement de la surcharge en fer post-transfusionnelle • Les phases I et II ont montré l’efficacité biologique et précisé la tolérance en 2003 chez les malades thalassémiques • Des études rigoureuses de phase III ont été conduites entre 2003 et 2007 dans les différentes maladies hématologiques concernées

42. Le traitement par le déférasirox (EXJADE) • Posologie : 20 mg/kg au début jusqu’à 30 mg selon le degré de la surcharge en fer • Effets biologiques • Effets comparables à ceux de la déféroxamine(40 – 50 mg/kg/j) sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer • Effets stables dans le temps dans des essais de 2½ ans(MD Cappellini – Blood 2006)

43. Le traitement par le déférasirox (EXJADE) • Effets sur la fonction cardiaque • Amélioration de la fonction cardiaque (IRM T2*) dans un essai d’un an (Eleftheriou – 2006) • Réponse d’autant plus favorable (IRM T2*) que la surcharge est faible à modérée (Essai en cours décrit par J. Wood à Copenhague – EHA 2008) • Effets sur la prévention des autres complications organiques • Essais en cours

44. Le traitement par le déférasirox (EXJADE) • Tolérance et toxicité • Effets indésirables mineurs • Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, …) • Eruption cutanée • Effets indésirables : de modérés à sérieux • Toxicité ophtalmologique et auditive ? À suivre • Toxicité hépatique • Perturbation des tests hépatiques • Surtout en cas de comorbidités • Suivre les tests hépatiques • Arrêter le traitement jusqu’à correction et reprendre à doses plus faibles • Ulcérations et hémorragies digestives

45. Le traitement par le déférasirox (EXJADE) • Tolérance et toxicité • La toxicité rénale • des patients • Elévation de la créatininémie au-dessus de la normale dans 35 à 40% des cas • Survient dans la première année du traitement • Dose dépendante, non progressive, généralement répondant à la réduction ou à l’arrêt du traitement • La protéinurie associée est de faible abondance et réversible à l’arrêt du traitement • Ces anomalies suggèrent une toxicité tubulaire du médicament • Conséquences pratiques • Être vigilant lors de l’administration de médicaments associés néphrotoxiques (anti-inflammatoires) et chez les patients avec des facteurs de risque rénaux

46. Le traitement chélateur du fer dans les maladies hématologiques Stratégies possibles • Trois médicaments sont disponibles • Modes d’administration - monothérapie • - traitements alternés • - traitements associés •  le nombre de combinaisons est élevé • Le déférasirox est le médicament de première intention • Monothérapie efficace - continuer déféroxamine, défériprone, déférasirox • Monothérapie inefficace - associer deux molécules (?) • déférasirox + défériprone (+++) • déférasirox + déféroxamine • déféroxamine + défériprone • - alterner deux molécules (?) • Insuffisance cardiaque - association déféroxamine IV et défériprone • Comorbidités - néphropathie (drépanocytose) : éviter le déférasirox • - neutropénie, insuffisance médullaire : éviter la défériprone

47. Conclusions • Trois médicaments sont disponibles dont deux administrés per os • Les modalités du traitement chélateur du fer sont nombreuses et peuvent s’adapter au contexte clinique • Les moyens de surveillance offerts par l’imagerie sont efficaces • Pour l’ensemble de ces raisons, un impact important de ces progrès est attendu sur la morbidité et la mortalité des malades surchargés en fer par la transfusion sanguine