ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL

1. İlaç Endüstrisinde Gerçekleştirilen Temizlik ve Su Sistemlerinin Validasyonunda TOC Cihazının Kullanımı ATOTEST 07 Haziran 2012 LEGACY OTTOMAN HOTEL Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu 1

2. Temizlik Validasyonunda TOC Kullanımı Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 2

3. Temizlik Validasyonu • İlaç sektöründe, bir ürünün üretiminden sonra, üretim ekipmanlarına uygulanan temizlik prosedürünün valide edilmesi GMP’nin gerekliliklerindendir. • Temizlik Validasyonu, ekipmanlara uygulanan temizlik prosedürünün etkinliğini ve tutarlığını kanıtlamak için gerçekleştirilen belgelenmiş bir prosestir. • Amacı, çapraz bulaşmayı önlemektir, önceki üründen geçen kirliliklerden korumaktır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 3

4. Kirlilik Tipleri(temizlenenler) • Hazırlanan Temizlik prosedüründe tümkirleticiler dikkate alınmalıdır. Eskiden sadece aktif maddenin temizliği ile ilgileniyorduk oysa ki başkakirleticilerin olduğunu da hatırlamalıyız: 1. Ürün kalıntıları, aktif madde ve yardımcı maddeler; 2. Temizlik ajan kalıntıları; 3. Hava kaynaklı toz ve partiküller; 4. Kaydırıcılar, dezenfektanlar; Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 4

5. Kirlilik Tipleri(temizlenenler) 5. Bozunma kalıntıları: a. Temizlik prosesi sırasında kullanılan kuvvetli asit ve alkali çözeltileri ile ürün kalıntıların etkileşmesi sonucunda oluşan bozunma ürünleri; b. Temizlik prosesin bir parçası olan deterjanların, asit ve alkali maddelerin bozunma ürünleri; 6. Bakteriler, küf ve pirojenler. Ekipman temizlenmeden önce uzun süre ıslak bir şekilde bekletilirse mikroorganizmaların üremesi için uygun bir ortam olacaktır. O halde ıslak bekletme süresi ne olmalı? Ya da temizlenmeden önce ekipmanın kirli kalma süresi ne olmalıdır? Kirli bekletildiğinde kalıntıları uzaklaştırmak zor olacaktır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 5

6. Temizlik Prosedür Sayısının Belirlenmesi • Bir ürünün bir şarjından diğer şarja geçişte yapılan temizlik ile bir üründen başka bir ürüne geçişte yapılan temizlik farklıdır. Bundan dolayı Otoriteler farklı senaryolar için farklı prosedürler görmek ister. Senaryolar: • 1. Aynı ürünün farklı şarjları arasında; (batch’tenbatch’e) • 2. Aynı ürünün farklı dozajları arasında; • 3. Aynı farmasötik şekle sahip olan farklı ürünler arasında; • 4. Farklı farmasötik şekiller ve farklı ürünler arasında; • 5. Suda çözünen ürünler ve suda çözünmeyen ürünler arasında; Firmada kullanılan temizlik prosedürleri farklı olan bu senaryoları tarif etmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 6

7. Temizlik Türleri • Batch’ten Batch’e temizlik:Çözücü kullanılmaması gereken bu durumda: • Katı kalıntıdan örnek alınır ve örneğe safsızlık tayini uygulanır, böylece bu işlem sırasında üründe bozunma ürünlerinin oluşmadığı ispatlanmış olur. • Rutin kontrollere “Görsel kontrol” mutlaka ilave edilmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 7

8. Temizlik Türleri • Periyodik derinlemesine temizlik için kriter:Çözücü kullanıldığı zaman son durulama dan sonra alınan çalkalama suyu örneği (çalkalama suyu hacmi her zaman sabit olmalıdır) HPLC ile analiz edilmeli ve örneğin saflığı saptanmalıdır. • Ekipman yüzeyinden bir sonraki batch’e bozunma ürünü taşınmadığı ispatlanmalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 8

9. Temizlik Türleri • Periyodik derinlemesine temizlik: Periyodik derinlemesine temizliğin kaç batch’ten sonra uygulanacağını saptamak için ve bu batch sayısını sabitlemek için ekipmandan toplanan örnek sonuçları incelenerek karar verilmelidir. • Bunun için ekipmandan her 5 batch’te, 10 batch’te, 15 batch’te, 20 batch’te, 25 batch’te örnek toplanır. • Örnekler bozunma ürünleri açısından HPLC ile incelenir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 9

10. Temizlik Türleri • Örnekler Renk ve tanıma açısından da incelenmelidir. • Kampanyalarda da batch sayısı sabitlenmelidir ve seçilen batch sayısı analitik veriler ile desteklenmelidir. • Kampanya için batch sayısı sabitlendiğinde , ekipman temizlik prosedürü uygulanarak temizlik validasyonu gerçekleştirilmelidir. Bunun için validasyon çalışması üç defa tekrarlanmalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 10

11. Temizlik Metotları 1. Otomatik temizleme metodu: CIP (clean in place): ekipmanın içinde gerçekleştirilen temizliktir. Temizlik çözeltisi ekipmanın içinde sirküle edilir. Zaman, sıcaklık ve uygun güç seçimi ile istenen temizlik sağlanmış olur. 2. Yarı otomatik temizleme metodu : COP (cleanout of place): bazı ekipman parçaları ancak ekipmandan ayrıldıktan sonra temizlenebilmektedir. Bu gibi durumlarda kirli parçalar uygun taşıma kapları ile temizlik alanına aktarılır, yıkama makinalarında temizleme çözeltisi ile temizlenir. 3. Elle temizleme metodu : El ve fırçalar ile yapılan fiziksel bir temizliktir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 11

12. Deterjan Seçimi • Bir çok deterjan tedarikçisi deterjan kompozisyonu ile ilgili bilgi vermek istemez, bu durum kalıntı tayini geliştirilmesine engel teşkil eder. • Firma, temizlik proses validasyonuile kullandığı temizlik prosesin sadece ürün kalıntılarını değil, temizlik sırasında kullandığı deterjan kalıntılarını da etkin bir şekilde uzaklaştırdığını ispatlamalıdır. • Alınan örneklerde ultra hassas analitik test metotları ile yapılan analizlerde aktif maddeye rastlanmazken deterjan kalıntılarına rastlanmıştır. • Deterjanlar üretim prosesin bir parçası değildir, onlar üretim sisteminin temizliğini kolaylaştırmak için kullanılırlar. Bunun için kolayca uzaklaştırılmaları gerekir. Aksi taktirde farklı bir deterjan seçilmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 12

13. Deterjan Seçimi Deterjan seçimi kriterleri: 1. Temizlenecek kalıntı tipine; 2. Temizlik şekline (CIP, COP, elle temizlik); elle temizlik ekipmanın bulunduğu bölgede yapılıyorsa seçilen temizleme malzemesi bu alan için uygun olmalı;, 3. Malzemeler ile geçimlilik özelliklerine; 4. Ekolojik ve toksikolojik profiline; 5. Uygun analitik metot ile saptanabilmesine bağlıdır. Temizlik malzemesi tedarikçisi söz konusu malzemeyi ppm cinsinden tayinini sağlayan metot ile ilgili bilgi vermelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 13

14. Planlama &Dokümantasyon • Temizlik validasyonunu gerçekleştirmek için uygun bir programınız olmalıdır. Program şu basamakları içermelidir: 1. Temizlik Validasyon Master Plan (VMP) hazırlanmalıdır; 1.1 Araştırma basamağı: 1.1.1 Kalıntı Limitlerinin hesaplanması ( Kirletici belirleme ) a) aktif madde b) deterjan 1.1.2. Örnekleme metotların seçimi ( Swab ve/veya çalkalama suyu) 1.1.3 Analitik metot seçimi (analitik metot için “Recovery” çalışması gerçekleştirilmelidir) 1.1.4 Analiz için kullanılacak Analitik Metodun laboratuvara adaptasyonu, 1.1.5 Metot validasyonu 1.2. Planlama basamağı: üretim ve KKL ekipmanın belirlenmesi Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 14

15. Planlama &Dokümantasyon 2. TV’da kullanılacak ekipmanların (üretim ve KKL ekipmanlarının) kalifiye edilmesi; 3. TV’de kullanılacak ekipmanlar için Temizlik Prosedürlerinin (SOP) hazırlanması; 4. Valide edilecek temizlik prosedürleri için Validasyon Protokollerinin hazırlanması; 4.1 Ekipman tanımlaması 4.2 Örnekleme noktaların belirlenmesi 4.3 Yüzey alan hesaplamaları 4.4 Şematik belgeleme 5. Uygulama basamağı: ekipman temizliği, örnekleme, örneklerin test edilmesi ve raporlanması (Validasyon Raporunun hazırlanması). 6. Sürekli izleme ve revalidasyon koşullarının belirlenmesi. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 15

16. TV için Örnekleme Metotları • 1. Çalkalama örneği: büyük yüzey alanların örneklenmesinde; rutin olarak demonte edilmeyen parçaların örneklenmesinde (elek gibi swab ile örneklenmesi mümkün olmayan parçalarda) kullanılır; • Çalkalama basamağında kullanılan çözücü kalıntıyı tamamen absorbe edecek özellikte olmalıdır. • Kalıntılar suda tamamen çözünüyorsa çalkalamada su kullanılmalıdır. • Kalıntı suda çözünmüyorsa, organik çözücülerde çözünüyorsa o zaman tabii ki organik çözücü kullanılır. Seçilen organik çözücü (genellikle alkol kullanılır) toksik ve korozif olmamalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 16

17. TV için Örnekleme Metotları • 2. Swab ile yüzey örneklemesi: Otoriteler Swab örneklemesini tercih etmekte. Temizlenen yüzeyden kalıntıyı alabilecek, sonra da geri verecek uygun swab materyali ve uygun çözücü seçilmelidir. Swab materyali partikül bırakmamalıdır, istenmeyen ilave kirlilikler üretmemelidir. • Suda çözünmeyen kalıntılar için Swab örneklemesi uygun bir seçimdir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 17

18. TV için Örnekleme Metotları • 3. Diğer örnekleme metotları: • 3.1.Plasebo üretimi kullanmak: Otoriteler bu örnekleme metoduna sıcak bakmıyor (çıkış vanasındaki kirliliğin homojen dağılmaması, plasebo partikül büyüklüğü ile kalıntı partikül büyüklüğü farklı olduğu taktirde homojen dağılımın sağlanamaması). • 3.2.Buhar örneklemesi: bazı firmalar ekipmanların temizliği için buhar banyoları kullanır, banyodan çıkan suda kalıntı tayin edilir. Bu yöntem, kalıntıların suda ya da sıcak suda çözündüğünde uygulanır. Dezavantajı: kullanılan buharın kalitesinin analiz üzerindeki etkisi ve buhar elde etme süresi. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 18

19. TV için Örnekleme Metotları • TV örnekleme metotları olarak genellikle: • 1. Swab; • 2. “Çalkalama suyu” kullanılmaktadır; Aynı ekipman için gerçekleştirilen kalıntı tayinini “çalkalama suyu” ve “swab” ile yaparsak sonuçlar aynı olur mu? Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 19

20. TV için Örnekleme Metot Seçimi • “Çalkalama suyu” sonucu ekipmanın tüm iç yüzeyinde bulunan kalıntıyı temsil eder, “swab” sonucu ise ekipmanın iç yüzeyinin sınırlı bir bölümünü, çoğu zaman “worstcase” olarak seçilen en kirli bölümünü temsil eder. • Bu açıklamalar ışığında yukarıda sorduğumuz sorunun cevabı: “Hayır” olurdu. • Temizlik validasyonunda kullanılacak örneklemenin (çalkalama suyu ya da swab) seçimi kalıntının çözünürlüğüne bağlı değildir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 20

21. Çalkalama Suyu Örneklemesi Çalkalama suyu ile örneklemenin Avantajları • Örnekleme kolaylığı • Büyük yüzey alanlarından ve poröz alanlardan örnek alma imkanı sağlaması. Çalkalama suyu ile örneklemenin Dezavantajları • Artıkların dağılımı homojen olmayabilir. • Kalıntı lokasyonlarının saptanamayışı. • Sonuçlar açısından Çalkalama hacmi kritik bir değerdir. • Kalıntı çözünür olmayabilir ya da ekipmanı tıkamış olabilir. • “Kirli yer” temizlendikten sonra çalkalama suyu uçurularak kalıntı kalıp kalmadığı kontrolü yapılabilir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 21

22. Swab ile Örnek Toplama • Seçilen Metodun Validasyonu için gerçekleştirilecek % Geri Kazanım çalışmalarında orijinal ekipmanı kalıntı ile kirletmek mümkün olmadığından (ekipman lokasyonu, pozisyonu ya da boyutu) bu çalışmalarda “kupon” lar kullanılmaktadır. Kupon’lar ekipmanın orijinal malzemesinden yapılan 5x 5cm ya da 10x10 cm plakalardır ve onların kullanımı, kalıntının ekipman yüzeyine homojen dağılmış olduğu varsayımına dayanmaktadır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 22

23. Swab ile Örnek Toplama • Temizlik validasyon çalışmalarında Swab ile örnekleme kritik bir basamaktır. Swab devinimi (hareketi), yüzey ile swab arasında fiziksel bir etkileşimdir. Genellikle swab devinimi birkaç el basamağından oluşur ve uygulamayı gerçekleştiren operatörden operatöre değişkenlik gösterebilir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 23

24. Swab ile Örnek Toplama • Geri kazanımı tekrarlanabilir kılmak için sabit bir swab devinimi seçilmelidir ve operatör bu konuda eğitilmelidir.Swab ile örnekleme yapan operatör birkaç basamağı takip etmelidir: • 1. Swab önce örnek çözücüsü ile ıslatılmalıdır, çözücü hacmi sabitlenmelidir ve analiz metodu olarak TOC kullanıldığında örnekleme öncesi çözücünün TOC değeri mutlaka ölçülmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 24

25. Swab ile Örnek Toplama • 2. Swabın bir yüzü ile metal plakanın yüzeyi (kupon) yatay olarak , diğer yüzü ile de dikey olarak taranmalıdır. • 3. Swab kolu kırılarak swab ucu santrifüj tüpüne aktarılmalıdır. • 4. Seçilen hacimdeki (genellikle 10 ml)örnek çözücüsü kullanılarak (geri kazanma çözücüsü ya da ekstraksiyon çözücüsü) swab’taki kalıntı ultrasonik banyo yardımıyla ekstre edilmelidir. • 5. Ekstre edilen örnek süzülmeli ve HPLC ya da TOC ile analiz edilmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 25

26. Swab ile Örnek Toplama • Kuponların örneklenmesi, gerçek temizlik prosesin uygulanmasından sonra gerçekleştirilecek örneklemeyi taklit etmelidir. • Dikkate alınması gereken bazı noktalar: kullanılacak swab sayısı, her swabın ıslatılması için kullanılan çözücü miktarı, yüzey üzerindeki swab hareketinin tanımlanması, yüzeyin taranmasındaki swab hareket sayısı (2 defa yatay, iki defa dikey), swab ile tarama süresi, ultrasonik banyoda bekletme süresi. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 26

27. Swab ile Örnek Toplama • Her uygulamada 1.nciswab ıslak, 2.nciswab kuru kullanılır (kalan damlaların alınması için). • Ekstraksiyon metodunda bir çok faktör araştırılmalıdır: santrifüj hızı ve süresi, ultrasonik banyoda bekletilme süresi, nihai örnek konsantrasyonu (i. e., 7, 10, 13 mg/swab) gibi. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 27

28. Swab ile Örnek Toplama • Filtre ve çözücü seçimi: • Temizlik validasyonunda filtre ve çözücü seçimi de kritik bir basamaktır.Filtrasyon verimliliğini saptamak için : süzülen ve süzülmeyen örnekler analiz edilir, iki örnek için elde edilen değerler karşılaştırılarak filtrasyon verimliliği hesaplanır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 28

29. Örnekleme Metot Optimizasyonu Örnekleme metodu olarak swab seçildiğinde gerçekleştirilecek % Geri kazanım çalışması ile: • Swab tipi; • Ekstraksiyon çözücüsü; • Çalkalama süresi; • Analiz edilmeden önce numunenin bekleme süresi • Numunenin stabil kaldığı süre optimize edilmiş olur. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 29

30. TV için Analitik Metot Seçimi • EU GMP ANNEX 15 (September 2001)& PIC/S, PI 006-3 (September 2007) Temizlik Validasyonu • Kalıntı veya bulaşmayı saptayabilecek hassasiyette valide analitik metot kullanılmalıdır (detection limit). • Metodun geri kazanma düzeyi saptanmalıdır. • Kalıntı limiti pratik, erişilebilir, doğrulanabilir olmalı ve en zararlı kalıntıya dayanmalıdır. • Limitler ürünün ve onun en zararlı elemanının en az bilinen farmakolojik, toksikolojik veya fizyolojik aktivitesi ile saptanmalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 30

31. Temizlik Validasyonunda Kullanılacak Analitik Metot için Gereklilikler • Otoriteler Temizlik Validasyonunda kullanılacak analitik metot için aşağıdaki dört kriterin önemini vurgulamaktadır. • 1. Hassasiyet: kalıntı limitlerini tayin edecek kadar hassas bir metot olmalıdır. • 2. Pratiklik: metot pratik ve hızlı olmalıdır. • 3. ICH, FDA kılavuzlarına uygun şekilde valide edilebilir olmalıdır. • 4. Kalıntı için başarılı bir % Geri kazanım tayini sağlamalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 31

32. Temizlik Validasyonunda Kullanılacak Analitik Metot için Gereklilikler • Temizlik validasyonunda kullanılacak test metodu analiz örneğinde mevcut diğer maddelerin varlığındahedef maddeyi tespit yeteneğine de sahip olmalıdır. Spesifik olmalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 32

33. Spesifiklik • Spesifiklik, analitik metodun sadece amaçlanan maddeyi veya maddeleri tayin edebilme yeteneğidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 33

34. Spesifiklik • Spesifik metot: potansiyel kirleticilerin varlığında hedef maddeyi tayin eden metot’tur. Örn. HPLC; TLC • Spesifik olmayan metot: Aynı tepkiyi veren maddeleri dedekte eden metot’tur. Örn. TOC; İletkenlik Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 34

35. Total Organik Karbon (TOC) • TOC , organik maddelerin oksidasyonu sonucunda oluşan CO2 tayinidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 35

36. TOC • TOC metodu non-spesifik olarak sınıflandırılmaktadır ve organik karbon içeren tüm aktif maddelerin, eksipiyanların ve temizlik ajan kalıntıların saptanması için uygundur. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 36

37. TOC • TOC, örnekte bulunan tüm organik karbonu tayin eder. • Spesifik metotlar sadece hedef maddeyi tayin eden metotlardır. • Ekipmana uygulanan temizlik prosedürü sonrasında alınan örnekte hedef madde bulunmadığı taktirde yorumumuz ne olur? Ekipman temizdir. Peki bu yorum gerçeği yansıtıyor mu sizce? Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 37

38. Cevap • Hayır. • Neden? • Spesifik metotlar, örnekte bulunan hedef maddesi dışındaki maddeleri tayin etmek için elverişsizdir. • Eğer örneğin TOC değeri, organik karbon kabul kriterinden daha düşük ise ekipmanın organik yapıdaki kirliliklerden arındırıldığına emin olabiliriz. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 38

39. Kalıntı suda çözünmüyorsa HPLC kullanabilir miyiz? • Hayır. • Çözünürlük ifadesi tanımlanması (MerckIndex) Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 39

40. TOC • Literatürde kalıntı için suda çözünmez, “insoluble” bilgisi yer alıyorsa, bu kalıntının 1.000 ppm’i suda çözünüyor demektir. • Bu miktarı TOC ile tayin etmek mümkündür. • Temizlik validasyonunda 10 ppm’lik değerler saptanabilmelidir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 40

41. TOC • “Insoluble” olarak kabul edilen kalıntıları tayin etme imkanı verir. • Yüksek hassasiyet sağlar. • HPLC’ye nazaran daha ucuz. • HPLC’ye nazaran daha kısa sürede sonuç verir, zaman tasarrufu sağlar. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 41

42. Öneri • Bir çok firma temizlik validasyonunda HPLC kullanmakta. Peki, sizce bu yeterli midir? • Temizlik validasyon çalışmalarında HPLC’nin yanında TOC kullanımı da önerilmektedir. • TOC potansiyel olan tüm organik kirlilikleri tayin edebilmekte, “Worst-case” metodu olarak kabul edilmekte. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 42

43. Öneri • Yüksek TOC değerine sahip olan örnek saptandığında ise kirleticinin hedef madde olup olmadığını belirlemek amacıyla HPLC analizi yapılabilir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 43

44. TOC için Özet • Non-Spesifik (spesifik olmayan) bir metottur, bundan dolayı organik karbon içeren tüm molekülleri dedekte edebilir. • Bu özellik TOC metodunu “Worst-case” metodu kılmakta. • TOC temizlik validasyon çalışmalarında kullanıldığı gibi temizlik doğrulama “verification” çalışmalarında da kullanılabilir. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 44

45. HPLC ve TOC Sonuçlarının Karşılaştırılması • 1 ppm’lik değer her iki metot için aynı sonucu mu işaret eder? • HPLC sonucu 1 ppm ise bizler bu sonucun nereden geldiğini biliyoruz değil mi? Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 45

46. TOC sonuçlarının yorumlanması • TOC ile elde edilen ppm ya da ppb değerleri çözeltideki karbon konsantrasyonunu ya da çözeltideki madde konsantrasyonunu ifade eder. • Değerlendirmede hangisini kullandığınızdan emin olmalısınız. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 46

47. Kalıntıdaki % C Miktarı • Kalıntıdaki % C miktarı = (C atom ağırlığı) x (Mol. C sayısı) x 100 (Maddenin MW) TOC limiti (ppm C)(mg/cm2)(mg/L) = Kalıntı ağırlığı (mg) ( % C)( 1 ) Hacim (L) 1000 Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 47

48. Örnek Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 48

49. TV için TOC Metot Validasyonu • TV için TOC metodu kullanılacaksa, seçilmesi gereken validasyon parametreleri : • % Geri kazanma (Recovery); Kesinlik; LQ; LD; Doğrusallık ; Doğrusal Aralık; Sağlamlık (Robustness); Spesifiklik; Hassaslık (Sensitivity) olmalıdır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 49

50. TOC ile Spesifiklik (Seçicilik) • TOC metodunun analiz edilen maddede bulunan organik C için spesifik olduğunu göstermeliyiz. • Bunun için kuponun üzerine bilinen miktarda organik madde, dolayısıyla bilinen miktarda Organik C yayılır, kupon swab ile örneklenir, örnekler analiz edilir. Sonuçlar incelenir, % Geri kazanım hesaplanır. Yük.Kim.Müh.SamiyeFıçıcıoğlu / AKADEMIA YBM 50