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Insulin

Insulin. biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus. Allgemeines Geschichte Insulinproduktion chemischer Aufbau Insulinrezeptor Wirkmechanismen Regelung Pathologie Modellierung Glucose-Transporter (GluT) ER und PM (SERCA-Pumpe). Diabetes mellitus

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Presentation Transcript

  1. Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus

  2. Allgemeines Geschichte Insulinproduktion chemischer Aufbau Insulinrezeptor Wirkmechanismen Regelung Pathologie Modellierung Glucose-Transporter (GluT) ER und PM (SERCA-Pumpe) Diabetes mellitus Ätiologie Risikofaktoren Einteilung Diabetesdiagnostik diabetische Folgeerkrankungen Diabetestherapie Inhaltsübersicht Inhalt

  3. Geschichte • 1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) • 400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) • 20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus) • 1869 Beschreibung der Pankreas-Inselzellen (Paul Langerhans) • 1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) • 1926 Darstellung, Isolierung von Insulin • 1982 r-DNA für Humaninsulin • 1983 Zulassung für rh-Insulin Allgemeines teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics

  4. Insulinproduktion • Pankreas • Langerhanssche Inseln • ß-Zellen • zytoplasmatische Speichervesikel • Exocytose in Blutkapillaren • biologische Halbwertszeit: 6-10 min • Speicherung von 150-250 IE im Pankreas • tägliche Abgabe von 20-40 IE Allgemeines

  5. Bauchspeicheldrüse Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

  6. Pankreas • Nahaufnahme • eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm Allgemeines J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

  7. Langerhans´sche Inseln • 1869 durch Paul Langerhans entdeckt • Durchmesser: 100–200 µm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 Allgemeines

  8. Langerhans´sche Inselzellen Allgemeines Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999

  9. chemischer Aufbau des Insulins • Proteohormon • Pre-Proinsulin: 11500 kDa • Proinsulin: 9000 kDa • Endoplasmatisches Retikulum • nicht biologisch aktiv Allgemeines

  10. chemischer Aufbau des Insulins • A-Kette: 21 Aminosäuren • zwei Disulfid-Brücken • B-Kette: 30 Aminosäuren • Golgi-Apparat • Molekulargewicht ca. 6000 kDa http://www.cmmr.uah.edu/protein/ Allgemeines

  11. Insulinrezeptor • Chromosom 19 • Muskulatur • Fettgewebe Allgemeines lili Yao: Insulin receptor signaling and actions M. Bakovic: Insulin and Glucagon

  12. Wirkmechanismen • insulinabhängige Aufnahme von Glc • Leber • Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) • Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse • Fettgewebe • Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige Energiespeicherung) • Hemmung der Lipolyse • Muskulatur • Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen-Aufbau Allgemeines

  13. Wirkmechanismen • keine insulinabhängige Aufnahme von Glc • direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig • Nervenzellen • Blutgefäße • Herzmuskulatur • Nieren Allgemeines

  14. Blutzuckerregelung • Insulin-Ausschüttung • Glucose • Aminosäuren • Acetacetat • (Fettsäuren) • Acetylcholin (autonomes Nervensystem) • Glucagon (α-Zellen) • Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP • ACTH, Somatotropin (δ-Zellen) • Insulinantagonisten • Glucagon • Corticoide • Katecholamine • Hypokaliämie Allgemeines

  15. Blutzuckerregelung David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs Allgemeines

  16. Insulin - Pathologie • Inselzellverlust • angeboren, genetisch • entzündlich • viral • toxisch • periphere Insulinresistenz • >200 IE/Tag Insulin nötig • Bildung von Insulin-Antikörpern Allgemeines

  17. Insulin - Pathologie • Insulinom • benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) • Hyperinsulinismus, Hypoglykämie • vegetative Symptome • zentralnervöse Störungen • Adipositas • extrem selten Allgemeines

  18. Diabetes mellitus • lat. mellitus: mit Honig versüßt • Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l • relativer oder absoluter Insulinmangel • Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechsel- ung von Glykogen, Fetten und Proteinen: • metabolische Azidose • Glukosurie mit osmotischer Diurese • Hyperglykämie - Hypoglykämie Diabetes mellitus

  19. primär Typ I Typ II MODY MRDM Schwangerschaft (4%) ... sekundär Pankreasverlust Infektionen Hämochromatose Endokrinopathien chemisch-toxisch ... Einteilung Diabetes mellitus

  20. Diabetes mellitus I (IDDM) • Insulin-Dependent Diabetes Mellitus • Typ I - juvenil • Insulinmangeldiabetes • genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel • Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung • gleichverteilt auf beide Geschlechter • vorrangiges Auftreten während der Pubertät • entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") Diabetes mellitus

  21. Diabetes mellitus I (Typen) • Typ Ia • vorrangig Kindesalter • Manifestation nach viralen Infekten • Typ Ib • bis 35. Lebensjahr • Insellzell-Antikörper • gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen Diabetes mellitus

  22. Diabetes mellitus II (NIDDM) • Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus • Typ II - adult • Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes • gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz • Deutschland: >5% der Bevölkerung • Frauen bevorzugt • Zunahme mit höherem Alter • Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion • weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.) Diabetes mellitus

  23. Diabetes mellitus II (Typen) • Typ IIa • normalgewichtige Minderheit der Patienten • Typ IIb • übergewichtige Mehrheit der Patienten • MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) • autosomale Vererbung • meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht • keine Insulintherapie notwendig Diabetes mellitus

  24. Diabetes mellitus II (Pathogenese) Diabetes mellitus Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781-827

  25. Ätiologie • Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen Zimmet et al, Nature 2001. 414 Diabetes mellitus

  26. Diabetes mellitus - Risikofaktoren William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4):183-191 Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II Diabetes mellitus

  27. 300 Diabetes 200 Normal 100 1 2 3 h Diabetesdiagnostik • Bestimmung von: • Glc (Blutplasma) • HbA1C • Insulin • C-Peptid • Auto-Antikörper Blutzuckerbestimmung Oraler Glucose ToleranzTest Diabetes mellitus NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197 Mark Bothwell: Principles of Endocrinology

  28. diabetische Folgeerkrankungen • Mikroangiopathie • Retinopathie • Nephropathie • Makroangiopathie • Arteriosklerose • Koronare Herzkrankheit • Polyneuropathie • Dermatopathie • diabetischer Fuß Diabetes mellitus

  29. diabetische Retinopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8 • Mikroangiopathie • Hauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr) Diabetes mellitus

  30. Arteriosklerose • Makroangiopathie • Herzinfarktrisiko 5x Schlaganfallrisiko 3x Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8

  31. diabetischer Fuß Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications • Polyneuropathie • Mikroangiopathie • Dermatopathie Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

  32. Diabetestherapie • Ernährungsumstellung • Reduktion der Glucose-Aufnahme • Gewichtsreduktion • orale Antidiabetika (NIDDM) • Insulintherapie • Standard-Insulintherapie • Intensivierte Insulintherapie • Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Diabetes mellitus

  33. Bolus Basis Plasma Insulin 06:00 12:00 18:00 24:00 Intensivierte Insulintherapie • langwirksames Insulin als Basis • kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten Diabetes mellitus ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

  34. Insulinpumpe • Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) • ca. 200.000 Anwender weltweit Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

  35. Glucose ? Glc Insulin Beta cells Insulin Ca2+ Ca2+ b-Cell zelluläre Modelle Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung (figure 4.5 S. 85 ) nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon

  36. zelluläre Modelle • Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85) • spannungsabhängige Ca2+-Kanäle • Glc -GluT Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php

  37. Glucose-Transporter (GluT) • passiver transmembranärer Transporter • Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb • Michaelis-Menten-Kinetik • langsamer als Kanal Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag (figure 3.1 S. 55) Modellierung siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

  38. GluT-Isotypen • GluT1, GluT3 • alle Gewebe • basale Glucoseaufnahme • 50.000 mal schneller als einfache Diffusion • GluT2 • Pankreas-ß-Zellen, Leber Modellierung siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

  39. Glucose-Transporter (GLuT4) • GluT4 • Fettzellen, Muskelzellen • wichtigster insulinabhängiger Transporter • durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran • Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis Modellierung

  40. cytosolic domain membrane 2 Ca 2+ domain Muskel-SERCA endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) • Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca2+-ATPase • Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca2+-Konzentration • energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport Modellierung

  41. SERCA-Pumpe • ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 ) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung

  42. SERCA-Pumpe • Schema für zelluläre Modellierung • (figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung

  43. Glucose Glc Beta cells Ca2+ Insulin Ca2+ b-Cell Plasma Insulin Bolus Basis 06:00 12:00 18:00 24:00 vom Insulin zum Modell Modellierung

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