Kockázat-elemzés

1. Kockázat-elemzés A GMP legújabb speciális fejezete 1

2. Fogalmak • Kockázat: egy káros probléma súlyosságának és bekövetkezése valószínűségének kombinációja (mintegy „szorzata”) • A minőség csak a kockázat egyik eleme (=a készítmény minősége mindig ugyanolyan lesz-e, mint azé a tételeké, amelyekkel a klinikai vizsgálatot végezték) • Minőségi kockázatelemzés (Quality Risk Management, QRM): a készítmény alkalmazásának bármely fázisában felléphető potenciális minőségi kockázat feltárása és kontroll alatt tartása 2

3. Miért van erre szükség? • A GMP működtetése és ellenőrzése során a nagy kockázattal járó műveletekre kell összpontosítani • (Ez ott is így van, ahol nem is alkalmaznak GMP-t, pl. élelmiszeripar: HACCP = Hazard Analysis and Critical Control Points)

4. A minőség kockázatelemzésének alapelvei • terjedjen ki a termékfejlesztéstől a forgalmazásig mindenre • tudományos módszereken alapuljon • a cél a beteg védelme (nem öncélú!) • a konkrét elemzés módszere, formája, dokumentációja legyen arányos a kockázat mértékével 4

5. A minőségi kockázatelemzés részei • értékelés • kontroll alatt tartás • kommunikáció az érdekelteknek 5

6. Egy tipikus minőségi kockázatelemzés Az eljárás kezdeményezése A kockázat felmérése Azonosítás Elemzés Mértéke nem fogad-ható el Értékelés Kockázat-menedzsment eszközök A kockázat kommunikációja A kockázat kontrollja Kockázat-csökkentés A kockázat elfogadása A kockázatelemzés eredménye A kockázat monitorozása 6 Az esetek elemzése

7. Kockázatelemzés 1 • Interdiszciplináris team! • A kockázat felmérése • azonosítás: mi lehet rossz? (Mind a gyártott készítmény minősége, mindegyéb kérdések, pl. munkahelyi biztonság, kiesés leállás miatt…), korábbi adatok, elméleti feltevések, szakvélemények, az érdekeltek miért aggódnak… • elemzés: mi ennek a valószínűsége? • értékelés: mik lehetnek a következmények? 7

8. Kockázatelemezés 2 A kockázattal kapcsolatban legalább a következő szempontokat kell értékelni: • anyagok, komponensek • a készítmény fizikai jellemzői és összetétele • feldolgozási eljárások • mikrobiológiai limitek (ahol szükséges) • helyiségek és készülékek • csomagolás • emberi tévedés • robbanásveszély

9. Kockázatelemezés 3 A kockázat mértéke lehet • kvantitatív (numerikus), vagy • kvalitatív (nagy-közepes-alacsony)

10. Kockázatelemzés 4 • A kockázat kontrollja: csökkentsük, vagy fogadjuk el? • elfogadható mértékű? (Ehhez limiteket kell definiálnunk!) • mit tehetünk a csökkentése érdekében? • mi a jelenlegi előny (pl. folyamatos gyártás), a kockázat és (pl. kockázat-csökkentő) erőforrásaink között a helyes egyensúly? • Ha csökkenteni próbáljuk, az nem okoz újabb, más kockázatot? 10

11. Példa kockázatelemzésre: a „valószínűség – következmény mátrix”

12. Példa a kockázatelemzésre: a valószínűség – következmény – menedzsment” táblázat

13. Végezzünk el egy kockázatelemzést 1 Szirup gyártásához a cukoroldat üvegcsövön érkezik a keverőterembe • Mi lehet rossz? Eltörik a cső! • Mi lehet ennek a valószínűsége? • mióta használjuk ezt így, volt-e törés valaha, milyen öreg a cső, milyen vastag, tudunk-e hasonló esetekről, mit ír az irodalom… 13

14. Végezzünk el egy kockázatelemzést 2 • Mi lehet a következmény? • hol megy a cső – lehet-e baleset? • mennyi idő alatt lehet elzárni? Ekkor mekkora a veszteség (liter, cukor) • mennyi idő kell a takarításhoz? • mennyi idő alatt állítják helyre? • mekkora kárt okoz a kiesett termelés? 14

15. Végezzünk el egy kockázatelemzést 3 • Mit tehetünk a csökkentés érdekében? • lecseréljük rozsdamentes acélra – megoldható? mibe kerül? mekkora lesz a termeléskiesés? • Lesz-e új kockázat, ha rozsdamentes acélcsövet használunk? • Összevetve a várható kárt, következményeit és jelenlegi pénzeszközeinket – mit tegyünk? 15

16. Növényi eredetű gyógyszerek gyártása A GMP újabb speciális szabálya 16

17. Növényi gyógyszerek GMP • Egyre fontosabb, de speciális tudást igényel! • A „növényi gyógyszer” „hatóanyaga” lehet „gyógynövény”, „gyógynövény-drog” (pl.porított rhizoma) és „növényi készítmény” (pl. extractum) 17

18. A növény(i rész)… • Tehát lehet termesztés alatt, minősülhet hatóanyagnak és gyógyszerkészítménynek is • Termesztés, stb. alatt a „good Agricultural and Collection Practice (GACP) alkalmazandó (itt nem foglalkozunk vele) • A következő táblázat segít eligazodni 18

19. Milyen minőségbiztosítást kell alkalmazni növények (moszatok, gombák, zuzmók) esetében 19

20. Mi itt a sajátosság • A “hatóanyag” összetett, változatos. Általában: a “hatóanyag” maga a növényi drog! Ezért: • a GMP nagyon fontos, mert az analíziseknek sokszor kicsi a szerepe (nem ismerjük a ható komponenst ill. ált. több van!) A Naksol példája 20

21. Azaz: Gyógynövények esetében két eset van: 1. Tudjuk, hogy nem ismerjük az aktív komponens(eke)t 2. Azt hisszük, hogy ismerjük az aktív komponens(eke)t 21

22. Néhány szabály • A kiindulási anyag tárolása: jól szellőztetett raktár (“befülled”!) • Rovarok, rágcsálók tápláléka! • A nyers növény: mikroorganizmusok, penészedhet! Elix. Thymi forr… Gyártáskor por lesz: elszívás! 22

23. Speciális műveletek • Szárítás (Napon? Készülékben? Hőmérséklet!) • aprítás részecskeméret!) • szitálás (részecskeméret!) • extrakció (oldószer, hőmérséklet…) (mindegyiknél lényeges az idő meghatározása is) 23

24. Nagyon fontos a kiindulási növényi anyag jellemzése (hamisítások - Halmai prof. és a “rheum”) • Botanikai név nem faj, osztályozó pl. L. • A növény eredete (földrajzi) termesztett gyűjtött • a terület, ahonnan származik az út széle? Növényvédőszer? Erdőből? • a betakarítás ideje, módja 24

25. A kiindulási növény jellemzése - folytatás • Milyen növényi rész más lehet a hatóanyag a herbában és a levélben • leírás (makro- és mikroszkópos) • azonosítási vizsg. (h.a., marker) • Víz/nedvességtartalom • növényvédőszer-maradvány • mikrobiológiai vizsg. (gomba, aflatoxin) • toxikus fémek (ólom: benzinből) 25

26. Dokumentáció Fotók vagy szárított növényi minták (“herbárium”) segíthetnek a növények azonosításában 26

27. A kiindulási növény jellemzése - folytatás • Idegen anyag jelenléte (más növényi részek, homok) • Hamisítási célból hozzátett anyagok… • Ismert hatókomponensek vagy markerek azonosítása és meghatározása • Ha történt előkezelés (pl. mikrobiológiai szennyezés csökkentésére), annak dokumentálása 27

28. Extraktum… • Növényi drog/oldószer arány • Mi az oldószer („hidroalkoholos”, vizes…) • Hőmérséklet • A kivonás típusa (maceráció versus Soxleth…, folyékony CO2…) • Standardizált (legalább markerre!) • Mennyiség a beadott adagban Másképp nem tudjuk, miről beszélünk! 28

29. Mintavétel • Komoly szakértelem kell (komplex anyag! Tartalmazhat különböző növényi részeket is!) Aprított Uncaria tomentosa és U. guaianensis - a drog a kéreg - nehéz a megkülönböztetés, porítva szinte lehetetlen! 29

30. Az Uncaria guaianensis külsőre csak abban különbözik, hogy a „karom” görbe! Kéregporának még kvalitatív hatóanyag-összetétele is azonos, csak a komponensek arányában különböznek… Uncaria tomentosa 30

31. Speciális GMP-szabályok vonatkoznak még a klinikai vizsgálatok során használt • hatóanyagokra és • vizsgálati készítményekre (nem nevezzük őket gyógyszereknek!), de ezeket a GCP kapcsán ismertetem! 31

32. Sokat hallottunk a GMP-ről..Most próbáljuk mindezt a gyakorlatban elképzelni 32

33. Kísérjük el a GMP-inspektort tablettázó üzem ellenőrzésére (Egy OGYI-”check-list” alapján) 33

34. Az inspektor felkészül • Tanulmányozza/bekéri a helyszínrajzot, gyártási engedélyt (mit gyárthat, stb.) • Megnézi a korábbi ellenőrzés eredményeit 34

35. Előzetes helyszíni megbeszélés • A gyár, ill. az üzem vezetőivel • Mi az inspekció célja • Bizonyos kérdések itt is feltehetők, de „menet közben” is 35

36. Személyzet, 1 GMP: „megfelelő” legyen a képzettség • Mi az üzemvezető végzettsége? (Legjobb: technológus szakgyógyszerész) • A részlegvezetők gyógyszerészek? (Ha nem, van-e vizsgához kötött szakmai továbbképzés?) • Van-e a dolgozók számára rendsze-res továbbképzés (GMP-re és higiéné-re is kiterjed, hol van dokumentálva?) 36

37. Személyzet, 2 GMP: „mindenki ismerje a feladatát…” • Hol vannak a részlegvezetők munkaköri leírásai? • Ki a felelős a fő feladatokért (írásban!), legalább: anyagátvétel és -fogadás, bemérés gyártási lépések, tisztítások (helyiség, berendezés, edény, öltözet), oktatás, nyilvántartások 37

38. Személyzet, 3 • A végzett tevékenység és a létszám összevetése • (Gyártás folyik…) Hol a felelős személy (módosítás prompt jóváhagyásától a gyártás leállításáig bármi történhet) • A karbantartók az üzem állományába tartoznak-e? (Ha nem, írásban le van-e fektetve, hogy az üzemvezető mire adhat nekik utasítást?) 38

39. Személyzet, 4 • Van-e írásos utasítás, aminek alapján beteg (láz, hasmenés, hurut, nyílt seb) dolgozó kizárható a gyártásból? Hol az az oktatási dokumentum, amikor ezt a dolgozókkal tudatták? Kinek van erre joga, hogyan bizonyosodik meg? 39

40. Bemegyünk a gyártótérbe: helyiségek GMP: a helyiségek mérete, elhelyezése és a gyártás, raktározás feladatai összhangban legyenek • Van-e zsúfoltság? • A helyiségek kapcsolódása követi a technológiai folyamatot? • A személyzet és az anyagok külön úton jutnak-e be? 40

41. Helyiségek, 2 A helyiségek és a technológia sorrendje! Bemérő Szitáló, granuláló Tablettázó Lose-raktár a) Szitáló, granuláló Lose-raktár Bemérő b) Tablettázó Szitáló, granuláló Lose-raktár Bemérő c) Tablettázó 41

42. Személy- és anyagforgalom öltöző (folyosó) fo lyosó bemérő szitáló, granuláló tablet-tázó ömlesztett tároló anyag-érkez-tető szitáló, granuláló tablet-tázó ömlesztett tároló bemérő (folyosó) anyag-érkez-tető öltöző 42

43. Helyiségek, 3 Nem gyártanak-e összeférhetetlen terméket (hormon, béta-laktám-antibiotikum) is? (Átnézzük a gyártási tervet, a gyártóhelyiségek azonosítva!) Ezek izolált, saját légellátással? Alkalmatlan építészeti megoldás miatt át sem visznek ilyet? 43

44. Alkalmatlan építészeti megoldás, pl.: penicillin-gyártóterület szit.-gran. lose-rakt. bemérő tabl. f o l y o s ó tabl. előkészítő bemérő szit.-gran. lose-rakt. lift nem-penicillin-gyártóterület 44

45. Légzsilip GMP: a tiszta területek (de legalább a DC között) légzsilipek legyenek • személyzet • anyagok • félkésztermék számára! 45

46. Légzsilip-megoldás, példa D C C D személyzet kiind. anyagok félkésztermék 46

47. Helyiségek, 4 • Mielőtt az anyag a gyártótérbe kerül, eltávolítják-e róla a külső (szennyezett!) burkolatot? • A gyártótérbe lépés előtt kötelező-e az átöltözés, tisztálkodás? (Kikerülhető-e az öltöző?) öltöző mosdó öltöző mosdó gyártótér gyártó tér 47

48. Helyiségek, 5 Állandóan zárt ablakok és kp.-i légellátás? (nyithatók-e az ablakok?) Ellenőrzik-e a befúvók/elszívók légszűrőinek hatásfokát? (SZME a csere idejére, van-e alarm-rendszer a nyomáskülönbségre?) Van-e helyi elszívás porzással járó műveleteknél? (pl. összemérés nagy tételben) 48

49. Helyiségek, 6  • Van-e rovar- és rágcsálóírtási terv? Visszajelzés a rovarírtás  eredményességéről? (Találnak-e azóta is bogarat?) • Nem károsítják-e a gyártott anyagot a rovarírtó gázok? (Maradvány-analízis, szellőztetési SZME...) • A levegő hőmérséklete szabályozott-e, hogyan ellenőrzik? 49

50. Helyiségek, 7 • A falak símák, hézagmentesek, tisztíthatók? • A csővezeték a gyártótérben álmennyezet mögött fut? • Ha szerelés van az álmennyezet mögötti térben, van-e utána takarítás? 50