Gezamenlijke studies

1. Gezamenlijke studies Inez Bronsveld, longarts, UMC Utrecht Els van der Wiel, research coordinator ErasmusMC-Sophia

2. Inhoud • Kennismakingsrondje/vragen/verwachtingen • Wet en regelgeving bij wetenschappelijk onderzoek • WMO-plichtig? • GCP • Infrastructuur per CF centrum nodig voor het doen van onderzoek • Gezamenlijke studies

3. Wet- en regelgeving medisch wetenschappelijk onderzoek • Nationaal: • Burgerlijk recht • WOG WMO WBIG KWZ WBP WGBO • Internationaal: • Directives EMEA • Clinical trial directive ( WMO) • Data protection (WBP) • Medicine (WOG) • ICH GCP guidelines (Good Clinical Practice)

4. Regelgeving relaties

5. Welk onderzoek is WMO plichtig? • Onderzoek met mensen moet een medisch-ethische toets ondergaan als het valt onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). • Onderzoek valt onder de WMO als aan de volgende twee voorwaarden is voldaan: • er is sprake van medisch-wetenschappelijk onderzoek • personen worden aan handelingen onderworpen of hen worden gedragsregels opgelegd

6. In te dienen documenten Te vinden op website CCMO of intranet van “eigen” METC • A1: Aanbiedingsbrief toetsingscommissie (versie maart 2009)A1: Aanbiedingsbrief bevoegde instantie (versie maart 2009, alleen bij geneesmiddelenonderzoek) A3: Aanvraag EudraCT-nummer (alleen bij geneesmiddelenonderzoek)B1: ABR-formulier (online versie via ToetsingOnline) Ter informatie: Tekstversie ABR-formulier (met toelichting bij de vragen)B3: EudraCT aanvraagformulier (Application Form) (alleen bij geneesmiddelenonderzoek)C1: Model onderzoeksprotocol (toelichting)D2: Model IMPD (toelichting) (alleen bij geneesmiddelenonderzoek)E1/E2:Model informatiebrief (inclusief toestemmingsverklaringen, versie 3 november 2008)G1: Model verzekeringstekst proefpersoneninformatie (versie 3 november 2008)I2: Model lokale uitvoerbaarheidsverklaring (versie juni 2009) Verplicht bij multicenteronderzoek. Zie het thema multicenteronderzoekK3: CCMO model onderzoekscontract (Engels) (versie november 2008). Zie het nieuwsbericht

8. U (als verrichter/sponsor) bent verplicht de volgende zaken aan de METC te melden:- Start- en einddatum- Wijzigingen onderzoeksdossier- SAE/onverwachte bijwerkingen- Voortgang- Voortijdige beëindiging onderzoek- Eindresultaten

9. De beginselen van ICH GCP 2.1 Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2.2 Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico’s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico’s rechtvaardigen. 2.3 De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving. 2.4 De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 2.5 Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 2.6 Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een Medisch-ethische toetsingscommissie (METC). 2.7 De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 2.8 Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 2.9 Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven. 2.10 Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie. 2.11 De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 2.12 Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP).Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol. 2.13 Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen.

10. Infrastructuur per CF centrum • METC • Juridische dienst • Financiële dienst • Voldoende patiënten • Voldoende staf • Klinische zorg volgens CBO richtlijnen • Committment to research • SOP’s aanwezig: algemene research en instelling specifiek • Research personeel PI en RV/RC

11. Gezamenlijke studies • Multi center nationaal • Multi center internationaal • Nationaal, 1 onderzoekscentrum, meerdere patiënten vanuit andere centra

12. Multicenter nationaal • Ondersteuning vanuit de NCFS → Nederlands CF research netwerk • Stuurgroep en werkgroep • Doel: • alle mensen met CF in NL kunnen deelnemen aan onderzoek • hoogwaardige data verzamelen (kwaliteit ↑) • waar mogelijk financiële ondersteuning bieden

13. Nederlands CF research netwerk • Stuurgroep ( 2 vertegenwoordigers per centrum, 2x per jaar vergaderen) • Bevorderen van samenwerking • Bepalen van beleid • Prioriteiten van studies • Waarborgen van kwaliteit van de uitvoering van de studies in alle centra

14. Nederlands CF research netwerk • Werkgroep research coordinatie (2 vertegenwoordigers per centrum, 2x per jaar vergaderen) • Afstemmen voorbereiding, uitvoering en afsluiten studies • Monitoren / verbeteren kwaliteit van de uitvoering • Monitoren / verbeteren kwaliteit data verzamelen voor registratie

15. Projecten • Nationale projecten • Pseudomonasstammen • Schimmelbank • Insuline project • PREVEC studie • Groeistudie • CF registratie • Internationale projecten • Vertex809 • PTC124 • Tides studie

16. Multicenter (inter)nationaal • Voordelen • Grotere studie populatie • Verbeteren expertise (NCFS/ECFS research netwerk ) • Meer personeel • Nadelen • Verschil in wetgeving • Verschil in werkwijze / SOP’s • Meerdere indieningen bij EC’s • Meer communicatie nodig

17. ECFS-CTN • Netwerk van expert CF centra • Samenwerking in klinische research

18. European CF Society Clinical Trial Network • Moeten aan bepaalde voorwaarden voldoen • Begonnen met een klein aantal centra • Opzet: • Werken met elkaar • SOPs ontwikkelen • Interactie met sponsoren • Doel om mee te doen in oa fase III studies waarvoor grote aantallen patienten nodig zijn • netwerk wordt nu uitgebreid

19. Criteria voor deelnemende centra • Meer dan 75 pten in full care • Bij voorkeur gedeelde kinder-/volwassenen centra • Eerdere deelname aan fase II / III studies • Geografie: iig uit 5 Europese landen en max 2 per land • Clinical care volgens ECFS standaard • Time commitment: protocol review, meetings, telefoon conferenties, educatie andere centra

20. Studies ECFS-CTN • Competitive trials → snel handelen van belang, maar: • veel langere aanloopfase • vertalen van alle documenten • vragen metc, antwoorden metc, geadviseerde veranderingen van metc, patiënteninformatie • alles loopt via de sponser • elk centrum heeft eigen regeltjes • tijdsverschillen tussen de deelnemende landen

21. Doel CTN • Protocol ontwikkeling • meer uniformiteit in protocollen / SOP’s • meer gespecialiseerd personeel • minder variabiliteit in data • Recruitement van patienten • door incidentie en complexheid van ziekte vaak moeilijk om genoeg inclusies te krijgen • Nieuwe therapieën kunnen sneller geïmplementeerd worden • Ontwikkelen van gezamenlijke database • Samenwerking met farmacie • Samenwerking met CFF-TDN • Samen publiceren

22. Competenties Research verpleegkundige • Klinisch wetenschappelijk onderzoek beoordelen • Klinisch wetenschappelijk onderzoek voorbereiden • Toetsingsprocedures coördineren • Onderzoek implementeren • Onderzoekspersoon coördineren • Onderzoek coördineren • Data managen • Onderzoek afsluiten en evalueren

23. VERTEX-809 • Phase 2a trial evaluated the potential effect of an oral compound to improve trafficking of the defective CFTR protein (corrector) • To evaluate the effect of VX-809 on biomarkers of CFTR activity homozygotes for the F508del: • Spirometry (forced expiratory volume in 1 second [FEV1]) • Sweat chloride concentration • Nasal potential difference (NPD) • Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)

24. 2 cohort, placebo-controlled dose-escalation study • Group A: 25 mg, 50 mg, or placebo once daily • Group B: 100 mg, 200 mg, or placebo once daily • Dosing period: 28 days • Study eligibility • Aged 18 years and older • Confirmed diagnosis of CF with F508del-CFTR mutation on both alleles

25. CFTR Correctors ER ER CFTR correctors aim to increase the delivery and amount of functional CFTR protein to the cell surface, resulting in improved ion transport VX-809 resulted from a high-throughput screening and medicinal chemistry optimization program to generate F508del-CFTR corrector compounds 25 Courtesy of JP Clancy

26. Study Design Placebo qd (n = 17) VX-809 25 mg qd (n = 18) Enrolled and randomized (n = 89) Follow-up VX-809 50 mg qd (n = 18) VX-809 100 mg qd (n = 17) VX-809 200 mg qd (n = 19) 7 28 +7 14 21 Day 0 • Subjects recruited in 2 Groups: • Group A (placebo, VX-809 25 mg, VX-809 50 mg) • Group B (placebo, VX-809 100 mg, VX-809 200 mg) • Placebo group represents subjects from Group A and Group B • Safety evaluation was done after enrollment of Group A Courtesy of JP Clancy

27. CFTR-mediated Cl–Transport:Sweat Cl–biomarker Change from baseline at Day 28 – difference vs placeboa a treatment effect analysis based on an Analysis of Covariance (ANCOVA) model Sweat Cl–responders change from baseline to Day 28 27 *20 mmol/L reduction vs baseline; †10 mmol/L reduction vs baseline; ‡P=0.02 vs placebo Courtesy of JP Clancy

28. Additional CFTR Biomarkers Zero Cl– + isoproterenol response Change from baseline at Day 28 – difference vs placeboa CFTR-mediated Cl– transport by Nasal Potential Difference a treatment effect analysis based on an Analysis of Covariance (ANCOVA) model CFTR maturation in Western blot analysis of rectal biopsy tissue *Combined data from Parts A and B †One subject enrolled in error was heterozygous for F508del; had C-band present at baseline and Day 28 28 Courtesy of JP Clancy

29. Clinical Outcomes: FEV1 % predicted Percent change from baseline at Day 28 – difference vs placeboa a treatment effect analysis based on an Analysis of Covariance (ANCOVA) model Subject-reported HRQOL – CFQ-R mean change from baseline at Day 28 29 aMCID in respiratory domain is improvement ≥4 (Quittner AL et al Chest. 2009;135:1610-1618). *P<0.05 within-subject; †P<0.05 versus placebo Courtesy of JP Clancy

30. Conclusions Most adverse events were respiratory in nature and occurred in both treated and placebo groups Safety and tolerability profile in this study warrants the further clinical evaluation of VX-809 in patients with CF A statistically significant dose response to VX-809 in sweat Cl– concentration was observed Suggests that small molecule correction of F508del-CFTR in the sweat gland is possible in patients with CF No significant changes in other CFTR biomarkers or clinical outcome measures Future studies will be needed to explore the optimal dose of VX-809 and possible combination with a CFTR potentiator 30 Courtesy of JP Clancy

31. VERTEX-809 Beloop • Centrale indiening bij de METC in het Erasmus MC • Goedkeuring nam veel tijd in beslag • Protocol ook al ingediend bij de METC in UMCU • Op de dag van goedkeuring in Erasmus: • Gebeld met METC Erasmus dat er goedkeuring was + PI Erasmus MC • Bevestigingsbrief laten faxen • Deze persoonlijk afgeleverd bij de METC UMCU • Zelfde dag nog mail van goedkeuring METC in UMCU

32. Mail rondgegaan vanuit Vertex dat inclusie nog een paar dagen zou duren • 5 patienten direct ingepland: weinig bedenktijd (eigenlijk 1wk) • Deze doorgebeld aan Vertex • Zijn geincludeerd op de laatste dagen voor sluiten van de inclusies • Erasmus MC: helaas te laat met patienten includeren • Leermomenten: • Tijdspad belangrijk • Genoeg tijd voor METC uittrekken, maar ook prompt reageren op hun berichten, niet laten liggen. • Ook sponsor activeren • Zelf actief achter correspondentie aan • Centrale indiening bij voorkeur in centrum met snel METC proces

33. Vertex-809 • CRA veranderde tijdens studie • CRA wist weinig details van uitvoering NPD, zweettest, DNA, centraal lab, kortom van praktische uitvoering

34. PTC-009 • A Phase 3 Efficacy and Safety Study of PTC124 as an Oral Treatment for Nonsense-Mutation-Mediated Cystic Fibrosis • CF patiënten met een stop codon mutatie

37. Beloop METC aanvraag • Indiening Bureau Kwaliteitsborging Onderzoek • Goedkeuring? Dan METC indiening • Afhankelijk van METC: • Vergaderingen om de 2 weken • Indiening 7-14 dagen van tevoren • Contractjes met Radiologie, Laboratorium, Zweettestlab, Triallab, Apotheek • Wachten • Goedkeuring

39. PTC009 • Ondertussen heb je Investigator Meeting • Bij deze studie: • Bepalen juiste NPD protocol • NPD instructie aan andere centra

40. Goedkeuring...en dan • Dan pas mag je patienten gaan werven • Brief voor collega’s met in-/exclusie criteria • Goedkeuring sponsor en METC • Ondanks voorbereiding/vereenvoudiging vd documenten: dan nog bewerkelijk om te selecteren • Drukke schema van artsen • Research coordinatoren bieden uitkomst! • Behandelaar zelf moet het aan de patient vragen

41. Besluit tot deelname: • In-/exclusie criteria checken • Alle gegevens uit andere ZH opvragen • Patient oproepen • Screening

42. Deelname PTC009 • Alle onderzoeken in UMCU • Local Lab voor visites tussendoor met alleen bloedafname • Groot voordeel voor de patient • Mogelijke problemen: • uitslagen van local lab worden niet doorgegeven/ moeilijk te achterhalen, bv nu urinesample • Local Lab vraagt vergoeding: dit wordt geregeld door sponsor of tussenpersoon

43. Communicatie met • Sponsor • Tussenpersoon • CRA • Lead CRA • Medical Monitor • Drug safety department • Centraal lab voor analyses • Centraal lab voor zweettest • Centraal lab voor DNA analyse • Insturen van NPD tracings • Beoordeling van NPD tracing • Centraal punt voor CT beoordeling • Centraal punt voor ECG en longfunctie beoordeling • .......resultaat als alles goed gaat: minstens 20 e-mails per dag

44. AE/SAE in PTC-009 • Veel adverse events, bijvoorbeeld: • Exacerbatie • Antibiotica kuren • Abnormale bloedwaarden • Veranderde glucosewaarden • Toename kortademigheid • Buikpijn, droge mond, tintelingen, etc

45. Serious adverse events • Binnen 24 hrs melden • Alle gegevens verzamelen tot in detail, zelfs als het uit Dax moet komen • Labwaarden tijdens opname • Start van event, start van serious criteria: dag, tijd • Moeilijk te achterhalen • Wanneer studie medicatie gestopt

46. Anurie • Op vakantie....in Dax • Controle de dag voor vakantie, maandag • Gordelroos...nog wat medicatie mee hiervoor, voorgeschreven door HA...is....? • Flankpijn zaterdag • Anurie woensdag, ging weer over • Maar volgende dag wel naar SEH Dax • NF: “goed”, echo goed. Blijkt later Kreat 123 • Zondag terug: pijn nog steeds • Direct naar SEH UMCU: NF gestoord, echo goed, geen bed • Terug naar huis, opname maandag • Urinesediment: eerst goed, dan veel leuco’s, dan geen leuco’s • Nefroloog, Uroloog in consult: geen duidelijke oorzaak • Blijkt pt ook nog 2 andere AB gehad te hebben, naast zithromax en acyclovir • Tijdens opname: nogmaals kort moeite met plassen, ook verhoogd CRP • Studiemedicatie / placebo? • Oorzaak anurie ?

47. Patient motiveren • 3x per dag medicatie innemen • Allemaal jonge mensen: school of baan • Naast drukke dagindeling van alle reguliere medicatie • Dagboekje bijhouden

48. Research coordinator • In UMCU: • Contact met METC over alle correspondentie • Contact met lab, radiologie, apotheek: binnen- en buitenland • Na een studiedag: • Faxen alle uitslagen • Ontvangen alle uitslagen, bijhouden of alles is binnengekomen • Investigator site file bijhouden (extra kast bestellen) • Wekelijkse update van inclusie patienten, geplande screening, screenfailure • Local lab inschakelen per patient • Voorraden bijhouden en opschrijven • Ruimte voor patient regelen • Contact tussen WKZ en AZU • Monitor visites begeleiden

49. PTC-009 voortgang • Inclusie nu bijna voltooid • Patienten gaan door in de extension studie na 48 wk • Open label, zelfde onderzoeken

50. TIDES studie • Angst- en stemmingsklachten bij chronische aandoeningen • Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS; Zigmond & Snaith, 1983) • Center for Epidemiological Studies-Depression Scale (CES-D; Radloff, 1977) • Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R; Quittner, Modi, Watrous, & Messer, 2000/2002) • Ziekte Cognitie Lijst (ZCL; Evers & Kraaimaat, 1998) PROTOCOL: • Voor polibezoek gesprek / uitleg / informed consent (PIF) • Vragenlijsten invullen • Na afloop bespreken uitslagen bespreken met patient • Indien verhoogd: overleg over follow-up/ doorverwijzing • Invullen in database best