YENİ İLAÇ GELİŞTİRME EVRELERİ

1. YENİ İLAÇ GELİŞTİRME EVRELERİ DÖNEM III 1. KURUL YRD. DOÇ. DR. İSMAİL ÜN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD

2. Bazı bitki ve minerallerin tedavi edici gücü tanımlanmıştır. Bunlar genellikle incelemeye dayanmayan ampirik bilgilerdir Çok eski zamanlardan beri ilaçlar insan ve hayvanların tedavisinde kullanılır

3. Cladius galen (129-200 MS)farmakolojinin kuramsal birikimini ilk dikkate alan kişidir Paracelsus reçetelenen ilaç içindeki etkin maddeyi bilmek gerekir diyerek rasyonel olmayan terkipleri reddetmiştir. ‘’yalnız doz bir şeyin zehir olup olmadığını belirler’’

5. Amaç: Öğrenci yeni ilaç geliştirme evrelerini sayarak açıklayacak • Hedefler: öğrenci; • Yeni ilaç bulma yollarını sayacak • Klinik öncesi değerlendirmede yapılan işlemleri sayacak • Klinik çalışma dönemindeki fazları sayarak her bir dönemde neler yapıldığını söyleyecek • Kullanılan terimlerin anlamını söyleyecek

6. YENİ İLAÇ BULMA YOLLARI • Halk ilaçlarından ve doğal kaynaklardan yararlanarak ilaç bulma Tarihte kullanılan ilk ilaçlar halk ilaçlarıydı. Bunların bir kısmı saflaştırılarak modern ilaç haline getirildi. ÖRNEK: • Haşhaş (papaver somniferum) binlerce yıldan beri kulanılıyordu. • D-tubokurarin ok zehiri olarak kullanılıyordu

7. b) Doğal kaynaklı ilaçların yapılarını değiştirmek veya taklit etmek suretiyle ilaç geliştirilmesi Yapısını değiştirme • Skopolamin tersiyer amin yapılı bitkisel kaynaklı bir ilaçtır. Azot atomuna bir butil radikali sokulmak suretiyle elde edilen N-butilskopolaminkavarterner azot türevi olduğundan SSS sistemine giremez ve SSS yan etkileri göstermez. Parasempatolitik olarak daha yüksek dozda kullanılabilir ve daha etkin bir ilaçtır Taklit etme • İlk lokal anestezik doğal kaynaklı kokainin (erythroxylon coca yaprakları) yapısının taklit edilmesiyle prokain ve benzeri lokal anestezikler elde edilmiştir

8. c) vücutta yeni hedef moleküllerin bulunması ve onu aktive yada inhibe eden kimyasalların tasarlanması • Keşfedilen enzim ve reseptörü aktive yada inhibe eden moleküllerin tasarlanmasıdır. • Bu molekülün 3 boyotlu yapısının incelenmesi • Elektron dağılımının belirlenmesi ile bir anlamda kilit deliği-anahtar yaklaşımı ile tasarlamak gibidir (molekül modelleme yaklaşımı). • Kaptoprilin geliştirilmesinde ACE nin aktif noktasının özelliklerinin belirlenmesi ve buna uygun tasarım önemli rol oynamıştır. Statinler, HMG-CoA redüktaz bulunduktan sonra geliştirilmiştir

9. d) nöromediyatör, hormon, otakoit ve sitokin gibi endojen etkin maddeleri taklit etmek • Asetilkolin elde edilen moleküler analogları olan kolin esterleri selektif ve uzun etkili ilaçlardır. • Histamin simetidin de bir imidazol türevidir. Agonistle antagonist yapıca birbirine benziyor e) Başka firmanın ilacını taklit etme • Patent bedeli ödemek yerine benzer moleküler yapıda ilaç geliştirmeyi tercih eden firmanın (kopyacı firma) geliştirdiği yeni ilaçlardır. • Benzodiazepinler, Antihistaminikler, Ca kanal Blokerleri • Sayılarının fazla olma sebebi ‘’me to’’ dur. • Bazen ‘’me to’’ bazen ‘’me better’’ olabilir. Daha fazla Pazar payı elde edebilir.

10. f) Var olan ilaçların yan tesirlerinin incelenmesi Minoksidilin HT tedavisinde kullanılırken hipertrikozise neden olduğu gözlendikten sonra erkek tipi saç dökülmesinde losyon olarak patenti alınmıştır

11. f) Görece gelişigüzel bir yaklaşımla ya da tesadüfen ilaç bulunması • Aminopirini suda çözebilmek için yardımcı madde olarak kullanılan fenilbutazonlu solüsyonların romatizmalılarda daha etkili olduğunun tesbiti, Fenilbutazonun antiromatizmal etkisinin bulunmasını sağlamıştır. Tesadüfen ikinci bir endikasyon için kullanımın keşfedilmesi • Dikkatli bir sıtmalı hasta kinin kullandığında atriyum fibrilasyonuna bağlı şikayetlerinin azaldığını tespit eder. Bunu 1914 te ünlü Viyanalı kardiyolog Wenkebach’a söyler. Böylece kininin aritmiye karşı daha etkili izomeri olan kinidin kullanıma girer.

12. h) Kombinatoryal kimya ve yüksek girip-çıktılı tarama yöntemleri • Reaksiyon ortamına farklı türden (aa, gliserol, monosakkarit, nükleotit…vs) çok sayıda maddeyi koyarak karıştırmak suretiyle rast gele kombinasyonla çok sayıda yeni kimyasal kısa sürede elde edilir. • Bu maddelerin binlercesi farmakolojik etki profili bakımından kısa sürede yüksek girip-çıktılı (high throughput) otomatize taramadan geçirilebilen sistemler vardır. Bu tarama işlemi robotlar tarafından yapılır. • Olumlu bulunanlar biyolojik etkileri yönünden araştırılırlar.

13. BİYOTEKNOLOJİNİN İLAÇ GELİŞTİRİLMESİNE ETKİSİ • Bazı endojen etkin madddelerin sentezi rekombinant DNA teknolojisiyle mümkün olmuştur. • İnsülin, GH, tPA, eritropoetin, interferon, rekombinant aşılar,… vs

14. YENİ İLAÇ GELİŞTİRMEDE EKONOMİK DÜRTÜLERİN ÖNEMİ • Yeni ilaç geliştirme pahalı bir süreç. En hızlı çalışan ilaç firması bile yılda ancak bir veya birkaç ruhsat başvurusunda bulunabilir. • Pazarlama aşamasına gelen her bir ilaç için o aşamaya gelene kadar 10 000 civarında molekül terk edilir!!!!. Çok az kısmı insanda deneme aşamasına gelir • 6-8 taneden ancak biri Faz II ve III ü aşıp ruhsat başvurusu yapabilir!!!!!!! • İlaç geliştirme maliyeti, gün geçtikçe artmaktadır. 1996 larda ortalama 230 000 USD iken 2002’lerde 500 000 USD Bu nedenle firmalarnadir hastalık tedavisinde kullanılan ilaçları tercih etmeyebilmektedirler (orphan drugs)

15. Yeni bir ilacın geliştirilmesi büyük harcamaları gerektiren bir işlemdir • Eczacı • Kimyager • Farmakolog • Toksikolog • Klinik farmakolog • Klinisyen hekimler Oluşan bir ekibin sıraya görev veya eşzamanlı çalışmalarını gerektirir

16. KLİNİK ÖNCESİ DEĞERLENDİRME • Klinik denemelere geçilmeden önce: Deney hayvanlarında farmakokinetik, farmakodinami ve toksisite çalışmaları yapılır. Bu dönemde ilacın uygun farmasötik şeklinin geliştirilme çalışmaları da yapılır Hayvanlarda oluşan etkilerin insanda da oluşabileceği hipotezi ?

19. KLİNİK ÇALIŞMA DÖNEMLERİ • İnsanlar üzerindeki ilaç denemeleri: -Etik -Bilimsel -Yasal hükümlere bağlanmıştır. Araştırma ilacının çalışma dönemine ait protokolün yerel etik kurulun onayından sonra düzenleme makamınca incelenip (Türkiye’de SB) onaylanması şart koşulur • İlacın deneneceği öznelerden bilgilendirilmiş yazılı onam(informed consent) alınmalıdır. İnsanlardaki klinik ilaç denemelerinde uyulacak kurallar ‘’iyi klinik uygulamalar klavuzu’’ şeklinde standartlaştırılmıştır.

20. Faz I de ilk aşama • İlk aşama verilecek ilk dozun saptaması Deney hayvanlarındaki doz ekstrapolasyonla bulunan ampirik kurallar vardır. • İlk doz verildikten sonra, önce farmakokinetik incelemeler yapılır. Bundan sonra farmakolojik etki veya toksisite belirtileri meydana gelene kadar doz kısa aralarla artırılır. Bu dönemde ayrıca • Preklinik deney sonuçlarına • İlacı metabolize eden enzim türüne • İlacın fizikokimyasal özelliklerine • Ait olduğu farmakolojik gruba göre kritik ilaç etkileşmelerine de bakılır

21. FAZ I DENEMELERİ • İlacın ilk kez insana uygulandığı fazdır. Uygulamayı yapacak sorumlu hekimin ‘’klinik farmakoloji uzmanı’’ olması gerekir. Başlıca üç amacı vardır: • İnsanın ilaca karşı dayancını (toleransını saptamak). Maksimum tolere edilebilir dozu saptamak; böylece faz II de kullanılacak olan terapötik doz aralığını belirlemek • Farmakokinetik özellikler ve parametreleri belirlemek • Biyoyaralanım sonuçlarına en uygun ilaç formülasyonunu belirlemek

22. Farmakokinetik çalışmalar • Doz artırımı genellikle x, 2x, 4x, 8x …. Şeklinde yapılır Doz-yanıt eğrisi dik ilaçlarda x, 2x, 3x, 4x, 5x şeklinde hatta x, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x şeklinde artırılır. • Plazma konsantrasyonu zaman eğrisi çizilir • Yaşamsal fizyolojik parametreler (güvenlik ve tolerabilite) Organlarla ilgili klinik biyokimyasal testlerin bozulması ilacın kesilmesini sağlayabilir. Genellikle 20-80 sağlıklı özne yeterlidir

23. FAZ II DENEMELERİ • Kısıtlı sayıdaki (150-300) hedef hastada ilacın klinik etkililiği ve güvenliğinin incelendiği dönemdir • Etkili doz aralığı saptanır, bu dozların neden olduğu yan tesirler saptanır • İlaç önce tek başına yukarıdaki amaçlar için kullanılır. Daha sonra plasebo, standart ilaç varsa rakip ilaçla karşılaştırılır.

24. FAZ III DENEMELERİ • Genellikle 2-3 bin hedef hastadakarşılaştırmalı tedavi ve güvenlik incelemeleri yapılır. • Yeterli hasta sayısına ulaşabilmek için genellikle multisentrik olarak yürütülür. • İlaç ve plasebo gruplarına ayırmada ‘’Biası’’ (seçme yanlılığını) önlemek için hastaların gruplara ayrılması ‘’Randomize’’ (rasgelleme) yapılır • Değerlendirme yanlılığını ortadan kaldırmak için ‘’double-blind’’ yöntemi kullanılır (1-hasta 2-doktor hangi ilacın kullanıldığını bilmiyor) • Faz IIIa: III. fazın başından ruhsat başvurusuna (TC, SB) kadar geçen süre • Faz IIIb: Ruhsat başvurusundan pazarlanana kadar geçen süre

25. İlaç geliştirme sırasında düzenleme makamına yapılacak başvurular Yeni araştırma ilacı başvurusu: (İnvestigational new drug application) faz I için yapılan başvuru. Bu tamamlandıktan sonra diğer fazlar için ayrıca başvuru yapılır. Yeni ilaç başvurusu: (new drug application) klinik öncesi ve klinik bilgilerle -inceleme sonuç raporları -yayınlar -ilacın yapılış ve dozaj haline getirilişi ile ilgili teknik bilgiler -kalite kontrol yöntemleri -prospektüs taslağı Temel belgelerdir. Gerekirse ek belgeler istenebilir.

26. İlacın yeni kullanım şekilleri için daha da geliştirilmesine yönelik çalışmalar • Yeni endikasyon çalışmaları: ruhsat alındıktan sonra gelişme planında yer alır. • Yeni farmasötik şekillerin geliştirilmesi: • Yeni hasta populasyonunda veya yeni yaş grubunda ilacın değerlendirilmesi • Yüksek doz denemeleri:ana çalışmada doz düşük tutulmuşsa yapılabilir. Bütün bu çalışmalarda duruma göre faz II ye dönülebilir.

27. Faz IV DENEMELERİ • Pazarlama sonrası gözetim (sürveyans) çalışmalarıdır. Faz III te (seçilmiş hasta) ortaya çıkmayan olasılıkların faz IV te ortaya çıkma olasılığı var (böbrek, KC hastası, ilaç etkileşmeleri). İlacın yan tesir insidensi şiddeti olasılıkla artacaktır. • Günümüzde birçok ülkede ulusal farmakovijilans ve yan tesir izleme merkezleri kurulmuştur. • İlaç etkileşmelerini izleme çalışmaları. Bu etkileşmeler ruhsattaki endikasyon dışındaki bir endikasyonda yapılıyorsa ilaç geliştirme çalışması kabul edilip Faz III çalışması sayılır.

28. Tohumlama çalışmaları (seeding) • İlaç firmasının rakip ilaçlardan daha üstün olduğunu hekimlere empoze etmek için yaptığı bilimsel değeri olmayan ticari amaçlı faz IV çalışmalarıdır. Bilimsel çalışmadan farkları • Bilimsel araştırma kurallarına uymaz • Bilimsel olmayan kısa bir protokolü vardır:genellikle hekime ilacı reçete etmesi verilen subjektif formu doldurması ve kaç form doldurduğunda ne kadar ödül (rüşvet) verileceği belirtilir. • Sadece o firmanın ilacı reçete edilmektedir • Araştırıcılar reçete yazma alışkanlıkları ve hızlarına göre seçilirler • Çoğunlukla firmanın satış ve pazarlama bölümlerince yürütülür (AR-GE değil) • Çalışma sonunda bilimsel bir yayın, rapor yoktur

29. FARMASÖTİK GELİŞTİRME • Yeni araştırma ilacının klinik öncesi araştırma döneminden başlanarak farmasötik geliştirme çalışmaları yapılır. • En yoğun çalışmalar, en sık kullanılan tablet ve kapsül şeklinde kullanılacak ilaçlar için harcanır. Sadece parenteral kullanılacaksa çalışmanın boyutu oldukça küçülmüştür. • Endüstriyel eczacılık disiplininin alanına girer.

30. Soru 1 Kısıtlı sayıda gönüllü sağlıklı kişilerde (20-80 kişi) ilacın güvenli doz aralığı saptanarak farmakokinetik özellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasındaki ilişki araştırıldığı dönem hangisidir ? • FAZ I Soru 2 Kısıtlı sayıda hastada (genellikle 150-300) gerçekleştirilir. İlacın uygun dozu, doz aralığı ve yan etki profili tespit edildiği bu dönemi hatırladınız mı ? • FAZ II

31. Soru 3 Çok sayıda hastada ilacın plasebo ve tedavide kullanılan diğer ilaçlarla karşılaştırılması yapılır. Genellikle çok merkezli yürütülen çalışmaların birkaç yıl sürdüğü dönem hangisidir ? • FAZ III Soru 4 İlaç ruhsatlandırıldıktan sonrahekimler tarafından gerçek yaşam koşullarında reçetelendiği dönem hangisidir ? • FAZ IV

32. Soru 5 ……………….. denemelerde uygun bulunan ilaç hakkında ruhsatlandırılma için başvuruda bulunulur. FAZ III ……. denemelerde uygun bulunan ilaç hakkında ruhsatlandırılma için başvuruda bulunulur.

33. YENİİLAÇ BULMA YOLLARI • Halk ilaçlarından ve doğal kaynaklardan yararlanma • Doğal kaynaklı ilaçların yapılarını değiştirmek veya taklit etmek • Vücutta yeni hedef moleküllerin bulunması ve onu aktive yada inhibe eden kimyasalların tasarlanması • nöromediyatör, hormon, otakoit ve sitokin gibi endojen etkin maddeleri taklit etmek • Görece gelişigüzel bir yaklaşımla ya da tesadüfen bulunması • Kombinatoryal kimya ve yüksek girip-çıktılı tarama yöntemleri • Biyoteknoloji

34. terminoloji • Me to Karlı ilaçlardan benimde olsun • İnformed consent Bilgilendirilmiş yazılı onam • Bias Seçme yanlılığı • Randomize Rastgelleme • Double blind hasta ve doktorun hangi ilacın kullanıldığını bilmediği çift kör çalışmalar