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脂质体 Liposomes

脂质体 Liposomes. 一、概述 Introductions. 脂质体 liposomes 1965 年被英国 Bangham 提出 磷脂分散在水中可形成多层囊泡，每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开. 脂质体的示意图. 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成 磷脂由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成. 磷脂的结构示意图. 载药脂质体的结构示意图. 药物被脂质体包封后有以下特点： 1 ．靶向性和淋巴定向性 2 ．长效性 3 ．细胞亲和性与组织相容性 4 ．降低药物毒性 5 ．提高药物稳定性. 脂质体在体内与细胞的作用过程

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Presentation Transcript

  1. 脂质体 Liposomes

  2. 一、概述 Introductions • 脂质体liposomes 1965年被英国Bangham提出 • 磷脂分散在水中可形成多层囊泡，每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开 脂质体的示意图

  3. 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成 磷脂由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成 磷脂的结构示意图

  4. 载药脂质体的结构示意图

  5. 药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性

  6. 脂质体在体内与细胞的作用过程 • 吸附adsorption • 脂交换lipid exchange • 内吞作用endocytosis • 融合fusion

  7. 二、制备脂质体的材料Materials for preparation of liposomes 1．中性磷脂磷电中性、化学惰性 天然磷脂 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine 合成的磷脂 二棕榈酰胆碱dipalmitoyl phosphatidyl choline DPPC 二硬脂酰胆碱distearoyl phosphatidyl choline DSPC 鞘磷脂sphingomyelin 磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine

  8. 2．负电荷磷脂 负电荷磷脂又称为酸性磷脂 • 磷脂酸 phosphatidic acid, PA • 磷脂酰甘油 phosphatidyl glycerol, PG • 磷脂酰肌醇 phosphatidylinositol, PI • 磷脂酰丝氨酸 phosphatidyl serine,PS

  9. 3．正电荷脂质 均为人工合成产品 • 硬脂酰胺 stearylamine,SA • 胆固醇衍生物

  10. 4．胆固醇 cholesterol • 自然界生物膜中的另一类重要的组分 • 中性脂质，两亲性分子，亲油性大于亲水性 胆固醇的结构

  11. 5．长循环膜材料 神经节苷脂 ganglioside GM1 • GM1引入了唾液酸残基增强了膜的稳定性、减少了网状内皮系统细胞对脂质体的摄取，延长了脂质体的体内循环时间 聚乙二醇衍生物polyethylene glycol derivatives • 聚乙二醇基则增强了脂质体膜的亲水性，阻止网状内皮系统细胞对脂质体的摄取，延长了脂质体的体内循环时间

  12. 三、制备脂质体的方法 Preparation of liposomes 1．薄膜法最早由Bangham报道 • 磷脂等膜材溶于适量的有机溶剂 • 脂溶性药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，进行振摇，则可形成大多室脂质体，其粒径范围约1-5m。

  13. 2．逆相蒸发法Reverse-phase evaporation 由Szoka提出 • 膜材溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液，进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂，形成脂质体。 • 一般为大单层脂质体 • 包封的药物量大它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质

  14. 脂质体膜制备

  15. 挤压制备小粒径脂质体 • 通过挤压使脂质体通过固定孔径的滤膜，脂质体粒径变小。该方法需要很低的压力，689kPa即可。 • 聚碳酸酯膜（polycarbonate membrane），该膜的通道是直的并且大小相同，脂质体容易通过，即使脂质体直径略大于孔径也能通过。一般将脂质体原液稀释至12μmol/ml后再过膜，脂质体易通过孔径。 • 脂质体加压通过孔时，其结构发生变化，根据所需脂质体的大小选择膜的孔径。

  16. 3．主动包封法Remote loading method • 从根本上改变了难以制备高包封率脂质体的局面。 • 主动包封技术的应用与药物的结构密切相关，不能推广到任意结构的药物，因而受到了限制。 • 弱碱性的药物 采用pH梯度法、硫酸铵梯度法 • 弱酸性的药物 采用醋酸钙梯度法等。

  17. 遥控装载—硫酸铵梯度法包封阿霉素隐形脂质体遥控装载—硫酸铵梯度法包封阿霉素隐形脂质体 根据化学平衡移动原理而设计的，空白脂质体包封阿霉素的前提是： 1. 脂质体膜可透过分子型药物； 2. 离子型化合物较少或几乎不透过脂膜； 3. 硫酸阿霉素的溶度积 << 盐酸阿霉素的溶度积。

  18. 硫酸铵梯度法包封阿霉素的步骤 • 制备脂质材料薄膜——旋转蒸发； • 用硫酸铵溶液使脂膜水化，形成粗空白脂质体； • 挤压使通过聚碳酸酯微孔滤膜，较大粒径的脂质体被“粉碎”成小粒径的脂质体，得空白脂质体； • 通过透析法或凝胶柱过滤，除去空白脂质体囊泡外部的硫酸铵，从而使脂质体囊泡内、外部的硫酸铵浓度形成了浓度梯度差(1000倍）； • 盐酸阿霉素水溶液与上述空白脂质体混合、60℃孵育30min、不断振摇，即得。

  19. 2DOX-NH3.CI 2DOX-NH2 (NH4)2SO4 2NH3 + 2H+= 2NH4+ + SO42- 2DOX-NH3++2CI- (DOX-NH2)2SO4 gel-like precipitate DOX-NH2 2DOX-NH2+2HCI 硫酸铵梯度法包封盐酸阿霉素

  20. 隐形脂质体的隐形机理

  21. 4．免疫脂质体制备法 抗体与脂质体结合方法有： （1）吸附法 （2）脂质蛋白融合法 （3）交联法

  22. 四、脂质体的表征 Characterization of liposomes 1．形态、粒径及其分布 2．包封率和载药量的测定 3．释放度与渗漏率的测定 4．药物体内分布的测定

  23. 思考题 • 脂质体的研究与应用进展 • 简述脂质体的概念、特点与用途。 • 简述制备脂质体的常用的材料。 • 简述pH梯度法制备载药脂质体的原理和方法。

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