DUYGUDURUM DENGELEYİCİ İLAÇLAR

1. DUYGUDURUM DENGELEYİCİ İLAÇLAR

2. LİTYUM: • Lityum doğada çeşitli tuzları bulunan alkali metaller grubundan bir metaldir. • İlk olarak 1817 yılında keşfedilmiştir. • Bulunduktan sonra artirit, gut ve üriner taş tedavisi gibi değişik tedavilerde kullanılmıştır.Antimanik etkinliği Cade tarafından bulunmuştur.

3. Farmakolojik Özellikler: • 300 mg lık kapsüllerin içinde 8-12 miliekivalan lityum mevcuttur. • Ağızdan alındıktan sonra kolayca ve tam olarak emilir. • Na ve K iyonlarından farklı olarak hücre membranından geçişte bir seçicilik göstermez ve toplam vücut suyu alanında eşit dağılım gösterir. • Beyne geçişinde bir engel yoktur.Kan be beyin arasındaki denge 24 saat içinde kurulur. • Hemen tümüyle böbreklerden atılır.Glomerüler filtrata geçen kısmının % 70-80 i nefronun proksimal renal tübüllerinden ve Henle kulpundan geri emilir.Ancak distal tübüllerden hemen hiç emilmez.( Na ise emilir)

4. Proksimal geriemiliminde lityum ile na yarışır, ancak distal emilimde bu yarış olmaz.Bu nedenle Na eksikliğinde lityum toksisitesi gelişebilir. • Lityumun renal atılımı ilk birkaç satte en yüksek seviyededir.Daha sonra renal atılım yavaşlar. • Lityumun vücuttaki ortalama yarıömrü yaşla birlikte artar.Lityumun ortalam yarı ömrü gençlerde 18- 20 saat iken, yaşlılarda 36 saate dek uzayabilir.Emilen lityumun çoğu idrarla atılmasına rağmen, bir kısmı diğer vücut sıvılarında da bulunur. • Gözyaşı düzeyi plazma düzeyine denk iken, tükrük düzeyi plazma düzeyinin 2 katı, eritrosit konsantrasyonu da kan konsantrasyonunun % 45 i kadardır. BOS daki düzeyi de Kan seviyesinden biraz daha azdır.

5. Toksik plazma düzeyi 2 meq / lt dir.Plazma düzeyi tedavi için 0.8-1.6 meq / lt, koruma için 0.6 – 1.2 meq7 lt dir. • Terapotik indeksi düşüktür.Kan seviyesinin ölçümü son ilaç alımndan 10- 12 saat sonra sabah dozu alınmadan olmalıdır. • Doruk lityum düzeyi denilen duruma dikkat edilmelidir.Günde bölünmüş dozlar yerine tek doz verilirse doruk seviyesi lityumun en düşük plazma seviyesinin 4 katı olabilir.Bu durum özellikle yaşlılarda önem kazanır. Doz 2- 3 e bölünerek dahi verilse doruk düzey gün içindeki en düşük düzeyin yaklaşık 2 katıdır.Doruk düzeylere bağlı ortaya çıkabilecek bu durumları engellemek için lityumun yavaş ve kontrollü salınımlı olanları tercih edilmelidir.

6. Etki düzeneği • Lityumun etki düzeneği ile ilgili pekçok teori mevcuttur.Bunlar: • Uzun süreli lityum kullanımı tüberoinfundubüler yolda dopamin düzeyini ve dönüşümünü artırır.Dopamin reseptör aşırı duyarlılığı azalır.Bu özelliği nedeniyle geç disknezi tedavisinde önerilmiştir. • Hipkampüs gibi bazı beyin bölgelerinde bölgelerinde seratonin salınımını artırır.Bu durumu olasılıkla triptofan geriemilimini ve postsinaptik seratonin reseptörlerinde etkinliği artırarak yapar.Bu etkileri ile bir serotonin agonisti olarak işlev görür.Bu gözlemlerden yola çıkarak serotonin agonistlerinin antimanik etkilerinin olabileceği düşünülmektedir.

7. Α adrenerjik reseptörler G1- cAMp düzeneğini inhibe ederek NA salınımını değiştirir.Lityum bu reseptörlerin duyarlılığını azaltır.İşlevi de buna bağlı olarak azalmış olur.Geribildirim düzeneği ile NA salınımı azalır.Uzun süreli kullanımda ise artar.Bu durumun AD etkinliğe katkıda bulunduğu düşünülmektedir. • Lityum alyuvarlarda asetilkolin düzeyini artırır.Bu durum duygudurum bozuklukları için kolinerjik- adrenerjik denge görüşüne uymaktadır.Kolinerjik etkinliğin Na etkinliğe göre azlığı maniye, bunu tersi ise depresyona neden olur

8. Valproik asit, karbamazepin ve Lityum GABA etkisini artırır.GABA da katekolaminerjik sistem etkisini azaltır.Lityum uzun süreli tedavide hipokampal alanda GABA upregülasyonuna neden olur.Ancak hipotalamusta GABA bağlanm bölgelerini azaltır.Bu gözlemler duygudurum düzenleyicilerin beynin farklı bölgelerinde farklı etkide bulunduğunu göstermektedir. • İkincil mesaj taşıyıcılarının işlevini etkiler. • Gen ifadelerinde değişiklik yapar • Glikojen sentaz kinaz 3ß inhibsyonu yapar. • Uyku uyanıklık siklüsünde yavaşlama yaparak ritim bozukluğunu düzeltir.

9. Endikasyonları: • A-) Akut mani: Akut manide kullanımı 1970 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.Kontrollü çift kör çalışmalarda akut manide etkinliğinin % 70 – 80 civarında olduğu saptanmıştır.Etkisi 5- 10 gün sonra ortaya çıkmaktadır.Akut manide lityuma ek olarak klinisyenler AP leri yada benzodiazepinleri eklemektedirler.Son çalışmalar akut manide hiperaktivite, ajitasyon ve uykusuzluğun kontrolünde benzodiazepinlerin daha faydalı olduğu yönündedir.İyileşme oldukça AP ve BDZ ler azaltılarak kesilir.

10. B-)Bipolar Bozukluğun Uzun vadeli Profilaksisi • Pekçok plasebo kontrollü çift kör çalışmalarda lityumun bipolar bozukluğun uzun süreli profilaksisinde etkinliğini ortay koymaktadır.Lityum hem atakların sayısını hem de şiddetini azaltmaktadır. • Lityum alan hastalarda hastalığın tekrarlama olasılığı % 34 iken, plasebo alanlarda bu oran % 80 civarındadır.Plazma lityum seviyesi 0.8- 1 civarında tutulan hastalarda sadece relaps riski değil aynı zamanda eşik altı semptomatoloji görülme riski de azalmaktadır. • Mikst atakları olan, ileri evre 3 atak geçiren ve hızlı döngülü hastalarda lityuma cevap kötüdür. • Ayrıca hastalığı mani-depresyon- normal şeklinde seyraden kişilerde lityuma cevap iyi iken, depresyon- mani- normal şeklinde seyradenlerde cevap kötüdür.Borderline KB, madde kullanım öyküsü olanlarda, ataklar arasında eşikaltı semptomların varlığında da lityuma cevap kötüdür. Lityumun ani kesilmesinde de atak görülebileceği unutulmamalıdır

11. C-) Bipolar Depresyonun Akut Tedavisi: • Lityumun bipolar depresyonda monoterapi olarak kullanımının etkili olduğu son çalışmalarla desteklenmektedir.Ancak lityumun antidepresan etkisi 3- 4 haftadan önce ortaya çıkmaz.Bipolar depresif hastaların lityuma cevabı % 79 iken , unipolar hastalarda bu oran % 36 kadardır.Yapılan çalışmaların çoğunda depresyonda lityumun etkisi TAD lara benzemektedir.

12. D-) Antidepresan cevabın güçlendirilmesi: • Çalışmalar tedaviye dirençli depresyonda hastaların yaklaşık yarısının süregiden tedavilerine lityum eklenince 1-2 haftad cevap verdiklerini göstermiştir.Lityumla güçlendirme bipolarlarda daha etkili olmakla birlikte unipolar depresyonda da etkindir.Lityum bu etkiyi multiply Nt sistemlerini etkileyerek yapmaktadır.

13. E-) Agresyon : • Lityumun antiagresif etkisi henüz FDA tarafından onaylanmış değildir.Ancak bazı çalışmalarla bipolar bozukluk dışında antiagresif etkisinin en önemli etki olduğu vurgulanmaktadır.Bu konuda kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.Lityumun seratonini artırdığı düşünülünce agresyondaki seratonin sistem bozulmasına etkisi anlaşılabilir.

14. F-) Diğer Psikiyatrik Bozukluklar: OKB, ADHD, geç lüteal faz disforik bozukluğu, Borderline KB, alkolizm, Yeme Bozukluğu,Taurette bozukluğunda etkinliği ile ilgili çok az veri vardır. • H-) Non psikiyatrik endikasyonlar: • Tekrarlayan küme baş ağrılarında uzun süreli profilakside kullanılır. • Lityumun gronülositoz yapıcı etkisi gerçek bir proliferatif süreçtir.Kemik iliğinin baskılanması üzerinde düzeltici etkisi için ayrıntılı çalışmalar ihtiyaç vardır. • Aynı şekilde HIV enfekte hastalarda kullanımı ile ilgili çalışmalar başlangıç aşamasındadır. • Çeşitli çalışmalar lityumun DNA virüslerinin replikasyonunu inhibe ettiğini ortaya çıkarmştır.Bugüne kadar yapılmış tüm çalışmalar H.Simplex virüs enfeksiyonlarının tedavisine yönelik olmuştur.

15. Yan Etkileri. • A-) Endokrin yan etkiler:Benign diffüz , toksik olayan guatr sıktır. Guatrın düzeneğinin otoimmun olduğu düşünülmektedir. • Olguların 1/ 3 ünde görülür.Hastaların hemen hepsi ötiroid olup çok azı hipotiroiddiktir.Hastaların sadece % 5 inde belirgin biyokimyasal hipotiroidi görülür. • Hipertiroidi nadirdir.Lityum tiroid hormonu sentezini değişik basamaklarda bloke eder.Hipotiroidi kadınlarda daha sık görülür.Tedavinin kesilmesini gerektirmez. Ancak dikkatli biyokimyasal analizler yapılmalı tiroid hormonu verilerek tedavi sürdürülmelidir. • TSH takipleri ile hastalar takip edilmelidir.Lityuma karbamazepin eklenmesi lityumun tiroid bezi üzerinde görülen yan etkilerini artırır. • Lityum glikoz toleransını da değiştirebilir.Bazı olgularda DM gelişebilir.İnsilüne duyarlılığı da artırabilmektedir.

16. B-) GIS yanetkileri. • GIS yan etkilerinden 2 düzenek soromludur. • Bunlardan birincisi barsakta emilmeyen lityumun diyare ve gaitada yumşamaya neden olması, diğeri ise lityumun hızlı emilmesi ile plazma doruk seviyesinin yüksek oluşunun bulantı ve kusmaya neden olmasıdır. Bulantı, kusma, abdominal ağrı, yanma, anoreksia, hazımsızlık, ağızda metalik tat, gayitada yumşama gibi yan etkiler ortaya çıkabilir.Bölünmüş dozlarda vermek, yemeklerle birlikte alınımı, uzun etkili preperatların kullanımı bu yan etkilerin olmamasına veya çok az hissedilmesine neden olur.

17. C-) Tremor: • Sıklıkla iş yaparken ortaya çıkar. ( istirahatte ortaya çıksa da istemli hareketlerle belirginleşir ) AP lere bağlı olan tremor ise dah çok istirahat tremorudur. Erke ve yaşlılarda daha fazla görülür. Tremor doz ve serum düzeyi ile ilişkilidir.Tremor hızlı doz artırımında artar.Doz sabitleşince çoğunlukla geçer.Tremor 0.8 meq/ lt düzeyi veya daha yüksek seviyelerde görülürse doz azaltılır veya küçük dozlara bölünür.Yavaş salınan preperatlar verilebilir.Eğer kişini yaşam kalitesini etkiliyorsa, ilaç tedavisi aypılır.Propranolol gibi ß adrenerjik reseptör blokerleri kullanılabilir. Propranolol 40-80 mg dozlarında etkilidir.Metaprolol 25- 100 mg dozlarında verilir.Bu ilaç propranolo gibi duygudurmu da etkilemez.

18. D-) Renal yan etkiler: • Sıklıkla tedavini başında ortaya çıkan poliüri birkaçgünde geçer.Poliüri ve polidipsini görülme sıklığı % 60 kadardır. %20-25 i süregen bir hal alır. Bu yan etkide ADH ın merkezi etkilenmesi değil, ADH ın hedef organdaki etkisi engellenmektedir. • Bazı poliüri olguları ilerleyerek devamlı susuzluk hissi ile birlikte Diabetes insipitusla sonuçlanır.Bu olgularda sık idrar çıkma ile birlikte su kısıtlamasına yanıt olarak idrarı konsantre etme yetisi bozulur.Poldipsi artar.Aşırı sıvı ve kilo alımı olur.Lityumun renal tübüllerde ADH etkinliğini bozmasına bağlı olarak ortaya çıkar. • Günlük idrar miktarı 3 litrenin üzerindedir. 12 saatlik dehidratasyon testi yapılarak tespit edilebilir.Bu test sonucunda idrar osmolaritesi ve dansitesi kontrol edilir. • Tedavide ya lityum kesilir, yada 25-50 mg dozda hidroklorotiyazid başlanır. Hidroklorotiyazid paradoksal olarak poliüriyi düzeltir.Amilorid, desmopressin ve indometazin de tedavide kullanılabilmektedir.

19. Lityuma bağlı en kötü yan etki nefrotoksisitedir.Bu durum tübülointersisyel bir bozukluktur.Israrlı poliüri böbrek hasarının erken belirtisi olabilir.Lityumla birlikte AP , heterosiklik AD kullanımı bu riski artırabilmektedir.Tedaviye başlamadan önce idrar tetkiki, BUN ve elektrolitlerin kontrolü, 24 saatlik kreatin klirensi, 24 saatlik idrar hacmi, 12 saatlik dehidratasyon sonunda idrar osmolaritesi kontrol edilmelidir. • Böbrek hasarını en aza indirmek için, yukarıdaki tetkikler 6 ayda bir kontrol edilmelidir. 3 lt den fazla idrar çıkışı olanlar dikkatle incelenmelidir.Etk,n olan en düşük sürdürüm dozu kullanılmalıdır.Yeterli sıvının alımı sağlanmalı , dehidratasyondan kaçınılmalıdır. • Lityum kullananlarda geriye dönüşümlü nefrotik sendrom da görülebilir.Ayrıca kalp, böbrek ve KC işlevleri normal olanlarda bacaklarda ödem gelişebilir.Bunun için aldosteron antagonisti olan spironolakton 100 mg / gün kullanılabilir.İkinci bir seçenek de hidroklorotiyaziddir.

20. E-) Hematolojik etkiler: Lökositoz tedavinin ilk birkaç haftasında prtaya çıkabilir.Sık izlenen bir yanetkidir.Lityumun kesilmesinden 7-10 gün sonra normale döner.Ancak lökositoz saptandığında ayırıcı tanı ( enfeksiyon gibi ) mutlaka yapılmalıdır. • F- Kardiovasküler yan etkiler: T dalgasında düzleşme, ritm bozuklukları ve yapısal veya myokardiyal bozukluklara neden olabilir.Bu yanetkiler benign ve geridönüşlü olmasına rağmen, 40 yaş üzerinde lityum kullanımı olan kişilerde yılda bir Ekg kontrolü yapılması önemlidir.Sadece kalp yetmezliğ, ventriküler taşikardi ve kardiyomyopati gelişen olgularda lityum kesilmelidir.

21. G-) Dermatolojik yanetkiler: Düzeneği tam olark bilinmemektedir.Bu reaksiyonların hiçbirisi toksik düzeyle bağlantılı değildir.Makülopapüler döküntülr, akneiform erupsiyonlar, alopesi, folüküler döküntüler, psöryazis, stomatit, dermatitis herpetiformis, stomatit, iktiyozis, kserozis bu yan etkiler arasında sayılabilir. • H-) MSS ne etkisi: Lityumla gelişebilecek nörotoksisite için risk faktörleri ; ateş, yaşlılık, tuz kullanım yetersizliği, böbrek yetmezliği, büyük cerrahi girişimler, akut yüksek doz kullanımı, büyük cerrahi girişimler, aynı anda AP-karbamazepin- kalsiyum kanal blokerleri- diüretik- metildopa kullanımının olması şeklinde sıralanabilir. • Zihinsel yavaşlama, bellek ve konsantrasyon yetisinde azalma, başağrısı, letarji, yorgunluk, kaslarda güçsüzlük, tremor, dizartri, vertigo, ataksi, tinnitus, görme bulanıklığı, kaslarda irritabilite,EPS görülebilen MSS yan etkileridir.Nadiren geriye dönüşümsüz beyin hasarı oluşabilir.( yaşlı, şizofrenik bozukluğu olan ve nörolojik hastalığı olanlarda )

22. I-) Kilo artışı : Etki düzeneği tam bilinmemektedir.Ancak; susuzluk ve polidipsinin artması, lityuma bağlı hipotiroidizm, insülin benzeri etkisi nedeni ile karbonhidrat metabolizması değişikliklerinin olması, kalori alımının artması , beraberinde AP ve Ad kullanımının olması sayılabilir.Uzun süreli tedavide insidansı % 10- %40civarındadır. • İ-) Diğer yan etkileri arasında tirotoksikoz, hiperparatiroidizm, folikasit yetersizlği, anemi, koreatetozis, göz yaşarması, gözde kaşınma ve yanma sayılabilir • J-) Teratojenik etkiler:İlk trimestir da kardiovasküler gelişimi etkileyen bir yanetkisi vardır. Ebstein anomalisi riskini 400 kat artırır.Gebeliği ilerleyen haftalarında plasentaya sonra da süte geçer.Yenidoğan bebekte letarji, hipotoni ve siyanozla toksisiteye neden olur.

23. İlaç Etkileşimleri • A-) Antipsikotikler: Lityum ve Ap kullanımı genellikle güvenilir bir kombinasyondur.Lityum Ap nörotoksisitesi çok nadir olup daha çok haloperidol ile görülmektedir.Lityum- Klozapin kombinasyonunda nöbet, geridönüşümlü nörolojik semptomlar, diabetik ketoasidoz gözlemiştir. Ancak tüm bu etkileşimler olgu seviyesindedir. • B-) Antikonvülzanlar:Lityum- Valproik asit birlikteliğinde önemli bir ilaç etkileşimi olmamaktadır. Lityumun farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik olmamasına rağmen , valproik asitin farmakokinetiğinde minimal ancak önemsiz değişiklikler olmaktadır.Birlikte güvenle kullanılmaktadırlar.

24. C-) Antidepresanlar: Lityumun serotonerjik etkinliği artırdığı düşünülürse, SSRI ve MAOı ile birlikte kullanımında serotonerjik sendrom açısından dikkatli olunmalıdır. • D-) Lityum - ECT etkileşimi: Birlikte kullanımında konfüzyon, yönelim bozukluğu, uyaranlara cevap vermede azalma gibi nörotoksik bir sendrom gelişebilir. • E-) Psikotrop olmayan ilaçlar: En çok diüretikler ile birlikte kullanımlarında dikkati olunmalıdır.Diüretikler böbrek lityum klirensini azaltarak kan seviyesini yükseltmektedirler. Bu nedenle birlikte kullanımlarında lityum dozu düşürülür. Lityuma bağlı diabetes insipitüs tedavisinde tiyazid gurubu diüretikler kullanılabilmektedir.Etki düzeneği bilinmemekle birlikte pradoksal etki gösterdiği bilinmektedir.Furosemid bu konuda en masum olanıdır.Yine de tüm diüretiklerle birlikte kullanımında sık kan seviyesi kontrolü yapılmalıdır. • Nonsiteroid antienflamtuar ialçlarla birlikte kullanımında lityum kan seviyesi yükselir. • Antiaritmiklerle birlikte kullanımlarında kardiyak ialçların kalp üzerindeki etkileri artar. • Lityumla birlikte kafein alımı olan hastalarda kafeinin aniden kesilmesi kan lityum seviyesinin yükselmesine neden olabilir.

25. Lityum kullanan hastalarda nelere dikkat edilmelidir ? • 1-Aylık kan lityum takibi yapılamalıdır. • 2-6 ayda bir TSH takibi yapılmalıdır • 3-Yılda bir kreatinin ve tam kan sayımı yapılmalıdır. • 4-Yaşlılarda, doğumdan 1 hafta önce yada sonraki dönemde olan kadınlarda, tuz kısıtlaması olan yada diüretik alan hipertansif hastalarda, steroid kullanan hastalarda, su kaybı olan ve enfeksiyonu olan hastalarda entoksikasyon kolay gelişeceğinden çok dikkatli olunmalıdır.

26. Entoksikasyon için klinik gözlem şeması • a-Bulantı kusma • b-Hafıza bozukluğu, dezoryantasyon • c-Enkoherans • d-İstemsiz hareketler, myokloni, koreatetoz • e-Parkinsonizm, rijidite, bradiknezi • f-Dizartri • g-Bilişsel işlevlerde ilerleyici kayıp • h-desrebresyon postürü • i-Epileptik nöbetler • Entoksikasyon yavaş ilerlediğinden dikkatli olunmalıdır.Kan lityum seviyesi normal de olabilir.Entoksikasyon için en çok bilgi verecek yöntem EEG dir.Artmış teta yada durumun şiddetine göre delta dalgası görülür.

27. Entoksikasyon durumunda neler yapılmalıdır ? • İlaç kesilmelidir • Hastanın midesi yıkanmalıdır • İzotonik sıvı tedavisi başlanır.Genç bir hastada 24 saatte 6 litreye kadar verilir.İntoksikasyon anında lityumun böbrekten atılımı dakikada 30 ml den 5 ml ye düşer. • Mide suyuna geçen lityumu temizlemek için hastanın tekrar midesi yıkanabilir. • Kan lityum seviyesine bakamıyorsak, 6 saatte poliüri başlamamış ise ve hastanın durumu ağır ise sıvı takılı halde diyaliz yapılabilen bir merkeze gönderilir. • Kan lityum seviyesine bakabiliyorsak 6 saat içinde hastanın kan lityumunun 1 meq/ lt ye inmesini beklemeliyiz.Bu süre içinde poliüri başlamalıdır.Bu işlem 8 saate kadar uzayabilir. • Hemodiyaliz hızla kan lityum seviyesini düşürür. Ancak sonrasında tekrar kan lityum seviyesi dokulardaki lityum nedeniyle yükselebileceğinden dikkatli olunmalıdır

28. ANTİKONVÜLZAN VE DİĞER DUYGUDURUM DÜZENLEYİCİLERİ • Antikonvülzanlar hücre zarında Na, potasyum ve kalsiyum kanallarını etkiler.NA’ un hücre içine girişini engeller.Antikonvülzan etki oluşur. İyon kanallarının inhibisyonu ile hem inhibitör, hem eksitatör nöral iletişim değişir. • Önemli etkileri GABA modülasyonudur.Bu işlevi sentezi , salınımı ve resptör düzeyindeki etkisini artırarak, yıkımı ve geriemilimi azaltarak yaparlar.Ayrıca glutamat salınımını da azaltırlar.

30. VALPROAT:İlk olarak ABD de keşfedilmiş ve sentetik çözücü olarak kullanılmıştır.Bipolar hastalardaki etkinliği ilk olarak 1966 yılında Fransa ‘ dan bildirilmiştir. • Farmakokinetik özellikleri • Biyoyararlınımı % 100 dür.Hızlı emilir.Kan düzeyi oral uygulamada 1-4 saatte en yüksek seviyesine ulaşır. • Divalproex sodyumda tepe plazma seviyesine 3- 8 saatte ulaşılır. • Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.Yarı ömrü 6- 16 saattir.2- 4 günde 250- 500 mg artırılarak etkin doz bulunur. Genellikle 1000-1500 mg doz yeterlidir. • Krono biçimleri günde tek doz kullanılabilir.Klinik etki 7- 14 günde çıkar. Yanıt oranı % 54 civarındadır. KC de metabolize olur.İdrarla atılır..Kendi metabolizmasını artırmaz.Ancak bazı ilaçların metabolizmasını inhibe ederek kan düzeylerini yükseltir. • Siklotimik hastalarda kan seviyesi 50μg/ ml seviyesinde iken yanıt alınabilmektedir.Manik hastalarda bu aralık 50- 100 μg/ ml arasındadır. 100 μg/ ml üzerinde nörolojik yan etkiler ortaya çıkabilmektedir.

31. Endikasyonları • A- ) Akut mani. FDA tarafından etkinliği onaylanmıştır.Etkinliği tedaviye başladıktan sonraki birkaçgün ile 2 hafta arasında başlamaktadır. lityuma yanıt vermeyenler ve daha önce lityum kullanmayanlarda yanıt daha iyidir.Lityuma yanıt vermeyenlerde depakine yanıt oranı % 50- 70 civarındadır. • B-) Akut major depresyon: Bu konudaki etkinliği ile ilgili kontrollü çalışmalar yoktur.Yapılan açık çalışmalarda valproatın profilaktik antidepresan etkinliğinin akut antidepresif etkinliğinden daha üstün olduğunu ve bipolar II de daha etkili olduğunu göstermektedir.

32. C-) Bipolar bozukluğun profilaktik tedavisi: İlacın uzun süreli kullanımında hızlı döngülü, mikst , bipolar II ve şizoaffektif bozukluğu olanlarda manik ve depresif atakların sıklık ve şiddetini azalttığı çalışmalarla kanıtlanmıştır. • Yanetkileri arasında GIS yanetkileri, alopesi, letarji, periorbital ödem, yorgunluk, titreme, kilo alma, sedasyon, trombositopeni, hepatik işlev bozukluğu , adet bozuklukları, polikistik over, fetüste nöral tüp defektleri, obesite, hiperandrojenizm, insilüne direnç sayılabilir.

33. D-) Tedaviye cevap ölçütleri: • İyi cevap ölçütleri: • Hızlı döngü, • disforik veya mikst mani, • başlangıç yaşının geç olması, • hastalığın süresinin az olması, • muhtemel tıbbi veya nörolojik hastalıklara bağlı mani durumlarında valproata yanıt oldukça iyidir.

34. Yan etkileri • Lityum, antiepileptikler ve AP lerden Doza bağlı olarak görülen yanetkiler GIS şikayetleri, hepatik transaminaz yükselmeleri, tremor ve sedasyondur. • Gıs yanetkileri divalproex formunda daha azdır.Daha iyi tolere edilmektedir. • Geçici trombositopeni olabilir.Saç dökülmesi, iştah artışı ve kilo alımı istenmeyen yan etkilerdir. • Geriye dönüşümsüz KC yetmezliği, pankreatit en korkulan yan etkilerdendir. • Özellikle MR hastalarda kullanımı sonrası pankreatid riski diğer vakalardan fazladır. • Özellikle ilk trimestrde kullanımında nörol tüp defektleri görülebilmektedir. • Aşırı doz durumlarında hemodiyaliz, hemoperfüzyon ile seviyesi azaltılabilir. • Ayrıca Naloksan ile de düzey düşürülebilir.

35. İlaç etkileşimleri: • Proteine bağlanan ve KC de metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımlarında çeşitli potansiyel etkileşimler oluşabilir. • Valproat , fenitoin , fenobarbital ve TAD ların serum konsantrasyonunu artırır. • Karbamazepin gibi mikrozamal enzimleri indükleyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında valproatın metabolizması hızlanır ve kanseviyesi düşebilir. • Tam tersine fluoksetin gibi ilaçlarla metabolizması yavaşlar ve kan seviyesi yükselir.

37. KARBAMAZEPİN: • İlk kez 1950 de geliştirilmiştir.1960 yılında antiepileptik özelliği keşfedilmiştir. • Bipolar Bozuklukta kullanımına dair ilk raporlar 1971 yılında olmuştur.Yapısal olarak imipramine benzer. • İlk olarak trigeminal nevraljide kullanılmıştır.Ardından temporal lop epilepsisinde kullanılmıştır. • İlk araştırmalarda “tutuşma ’’ düzeneğini inhibe etmesi üzerine yoğunlaşmıştır.Tutuşma zaman içerisinde aynı uyarana davranışsal ve konvülzif yanıtın artması biçiminde oluşan bir olaydır. • GABA etkisini artırması da valproat gibidir.

38. Farmakokinetiği: • Emilimi oral alımdan sonra yavaş, düzensiz ve öngörülemz bir şekildedir. • Max plazma seviyesine genellikle 4-8 saatte ulaşır.Emilim akşam saatlerinde sabaha göre dahayavaştır. • Biyoyararlınımı da tam olarak bilinmemektedir.Bazı çalışmalarda biyoyararlınımı % 75-85 civarında bulunmuştur. • Hızla bütün dokulara yayılır.Albumin hariç diğer plazma proteinlerine bağlanır. KC enzimlerinin güçlü indüktörüdür. • BOS taki miktarı plazmadakinin % 17-31 i kadardır. • 10-11 metaboliti vardır.Bu metabolitleri de aktiftir. • Uzun tedavide kendi metabolizmasını indükleyebilir.Etkisi 2 hafta içinde çıkmaktadır.300-1000 mg dozlarında kullanılır.

39. Endikasyonları: • ABD de epilepsi ve trigeminal nevralji için FDA onayı almıştır. Bipolar bozuklukta FDA onayı olmamakla birlikte dirençli vakalarda kullanımı giderek artmaktadır. • A-) Akut mani: Karbamazepinin akut manide kullanımında tolerabilitesi lityum ve AP lerden daha iyidir.Yan etkisinin az olmasının bunda etkili olduğu bilinmektedir. • B- ) Depresyon üzerine etkinliğin araştıran çok az çalışma mevcuttur. PTSD de gece kabuslarını ve olayı yeniden yaşamayı ve anımsamayı azaltabilir • C-) Bipolar bozukluğun profilaktik tedavisi:Karbamazepinin profilaktik etkileri depresyondan çok manik ataklar için geçerlidir.Ancak lityuma dirençli vakalarda karbamazepin kullanımında 4 yıllık izlem sonunda , vakaların % 50 sinde ararya atakların girdiği saptanmıştır.

40. D-) Tedaviye cevap göstergeleri: • Hızlı döngü, • disfori ve mikst atak, • ailede hastalık öyküsünün olmaması, • maninin şiddetinin az olması, • hastalığın gidişatında daha çok maninin görülmesi karbamazepine cevabın daha iyi olacağını gösteren işaretlerdir.

41. Karbamazepinin AD etkinliğinin iyi olacağına dair işaretler ise: • Tedavi başlandığında depresyonun ciddi olması, • ayrı ayrı depresyon atağının olması • daha az kronikleşme öyküsünün olması, • kullanım sırasında T4 ve serbest T4 seviyelerinin daha düşük olması şeklinde sıralanabilir.

42. Yanetkileri: • Aç karnına ve yüksek dozlarda alındığında bulantı ve iştahsızlığa yol açar. • Diplopi, bulanık görme, nistagmus ve ataksi gibi nörolojik yanetkiler görülebilir. • Sedasyon ve başdönmesi de sık görülen yan etkilerdendir. • Ciddi görülen yanetkisi agranülositozdur Tedavini ilk 1-2 ayında haftadabir , sonra 2-3 aydabir kan sayımı yapılmalıdır. • Hiponatremi karbamazepinin antidiüretik etkisine bağlı olarak su retansiyonu görülmesinin sonucu olarak gelişir.Daha çok yaşlılarda görülür. İlaç kesimi gerekir. • Stevens Johnson Sendromu ve pankreatid nadirdir. • Hamilelik sırasında kullanımında nöral tüp defektleri, kraniofasial defektler, parmak- tırnak hipoplazisi ve gelişimsel gecikme görülebilir. • Zehirlenmesinde 11-15 μg / ml arasında uyuşukluk ve ataksi, 15-25 μg / ml arasında kavgacılık, psikotik belirtiler ve koreiform hareketler, 25 μg / ml üzerinde nöbet ve konvülzyonlar görülür.Zehirlenme durumlarında hemoperfüzyon yapılmalıdır.Ancak zorlu diürez, peritoneal dializ ve hemodiyaliz kullanımı önerilmemektedir

43. İlaç etkileşimleri: • Karbamazepinin pekçok ilaç etkileşimi vardır. • Katabolik enzimlerin güçlü stimülatörü olduğundan bu yolla metabolize olan AP ler, antiasmatikler, valproik asit, TAD,BDZ ler, hormonal kontraseptifler gibi pekçok ilacın plazma düzeyini düşürür. • Ancal asetolozamid, diltizem , Ca kanal blokerleri, eritromisin , izoniasid ve verapamil gibi ilaçlar ise karbamazepin toksisitesine neden olabilir. • Lityumla birlikte kullanımında lityumun teropatik etkinliği, nörotoksisitesi ve kan düzeyi artar. • Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte kullanıldığında nörotoksisite gelişebilir.

44. OKSKARBAMAZEPİN: • Karbamazepinin 10 keto analoğudur. • Oral alımdan sonra hızla emilir.Metabolitleri de aktiftir. • Plazma en yüksek seviyesine tek dozun ardında 8 saatte ulaşır.Plazma proteinlerine % 90 bağlanır. • Plasentadan geçer, anne sütünde de bulunur. • % 96 sı idrarla değişmeden atılır.Plazma düzeyinin izlenmesi gerekmez. • 200 mg karbamazepin yerine 300 mg okskarbazepin kullanılır. • Temel olarak antiepileptiktir. • Bipolar bozuklukta kullanımı konusunda yeterli bilgi yoktur. P • lazma Na düzeyini azaltabilir. • Diğer antiepileptiklerin metabolizmasını indüklemez.

46. LOMOTRİJİN: • Voltaja duyarlı Na kanallarını ve glutamat salınımını inhibe ettiği düşünülmektedir. • Glutamat ve asparta gibi NT lerin salınımını inhibe etmektedir. • Antimanik ve AD etkisi de vardır.Bu etkilerin düzeneği bilinmemektedir. • Yan etki olarak başağrısı, insomnia, raşlar ve ekspolyatif dermatid sayılabilir.25, 50,100 mg lık tablet ve 5, 25, 50, 100 ve 200 mg lık çözünür çiğneme tabletleri vardır.

47. GABAPENTİN: • Kimyasal olarak GABA nın sikloheksan türevidir. • GABA taşıyıcısını etkileyerek GABA sentez ve salınımını artırır.Ca antagonistidir.GABA reseptörlerini etkilemez.Glutamat düzeyini azaltır. • Temel kullanım alanı parsiyel nöbetlerdir.Antiepileptik özelliğinin yanında epileptiklerde görülen davranış sorunları üzerinde de olumlu etkisi vardır. • Anksiyete giderici ve duygudurum düzenleyici etkisi vardır.Lityum, karbamazepin ve Valproik aside yanıt vermeyen bipolar olgularda tedaviye eklenerek denenmiştir.Ek tedavi olarak kullanım doz aralığı 1200-4800 mg/ gündür.Ek tedavi olarak verildiğinde cevap oranı % 73 ’ e dek çıkabilmektedir. • Entellektüel yeti kaybında da etkilidir.Orta derecede antidepresan etkisi vardır.Monoterapi olarak kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. • Klozapin dahil standart tedavilere yanıt vermeyen blefarospazm ve istemdışı oromandibüler hareket bozukluklarında gabapentine yanıt mevcuttur.Geç disknezide etkin olbileceği düşünülmektedir. • Dikkateksikliği hiperaktivite bozukluğu ve sosyal fobide denenmiştir. • Renal yolla atılıp, plazma proteinlerine bağlanmaz.KC yetmezliği olanlarda güvenle kullanılır. • Valproik asit ve Karbamazepin ile etkileşmektedir.Ancak mekanizması bilinmez.300 ve 400 mg lık tablet, 100 mg lık pediatrik tabletleri vardır.

49. TOPİRAMAT: • Antiepileptiktir.NA kanallarını bloke eder. • GABA düzeyini artırır. • Glutamaterjik etkiyi azaltır. • Glutamat reseptörlerinden kainat/ AMPA antagonistidir. • GABA benzodiazepin bölgesi dışında bir yere bağlanarak gabaerjik etki yapar. • Bipolar bozuklukta tek başına faydalı değildir.Çoğunlukla tedaviye yanıt vermeyen olgularda ekleme ile tedaviye yanıt artar.2x25 mg ile tedaviye başlanır.3-7 günde 50 mg kadar doz artırılır.OrtalamA etkin doz 200 mg/ gündür. • Tedaviye yanıtsız olgularda sürdürülen tedaviye eklenmesi ile cevap oranı % 62 artar. • Sık izlenen yan etkileri ; grandmal nöbetler, deliryum, panik atakta artma, bulantı ve barsak hareketlerinde artma, konfüzyon, yorgunluk, somnolans ve parestezidir.25, 50, 100 ve 200 mg lık tabletleri vardır.