TERAMO, 11 OTTOBRE 2013

1. AGGIORNAMENTI IN NEFROLOGIA CLINICA XIII INCONTRO LA NEFROPATIA A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA LA TERAPIA TRADIZIONALE Leonardo Cagnoli Rimini Domus del chirurgo (Epoca Rimini Imperale) TERAMO, 11 OTTOBRE 2013

2. IgA-N • RAPPRESENTA IL 30-40% DELLE GN PRIMITIVE IN EUROPA • INCIDENZA: ADULTI 8-25 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata • BAMBINI 3-5 nuovi casi/anno/106 pop. età correlata • REMISSIONI STABILI: FINO AL 20% DEI CASI LIEVI IN EUROPA • SOPRAVVIVENZA RENALE : 77-95% A 10 ANNI, • 60-70% A 20 ANNI. • DIFFICILE PREVEDERE L’OUTCOME FINALE DEI SINGOLI PAZIENTI • NECESSITA’ DI INDIVIDUARE FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE EVITARE UNDERTREATMENT ED OVERTREATMENT

3. FATTORI DI RISCHIO DI PROGRESSIONE • RIDOTTA FUNZIONE RENALE (Lv J Nephrology, 2008; Alamartine E, CJASN 2011) • IPERTENSIONE ARTERIOSA (Lv J Nephrology, 2008) • PROTEINURIA > 1 g/die alla presentazione (Coppo R, JN 2005) • PROTEINURIA PERSISTENTE > 0,5 g/die (Coppo R, JN 2005) • IPERCELLULARITA’ MESANGIALE (score) • GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA • IPERCELLULARITA’ ENDOCAPILLARE • ATROFIA TUBULARE/FIBROSI INTERSTIZIALE • PROLIFERAZIONE EXTRACAPILLARE ? ( Katafuchi R, CJASN 2011) The Oxford classification of IgA nephropathy (Kidney Int 2009) Scopi: Individuare pazienti a rischio di progressione Guidare le scelte terapeutiche

4. Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: Toward a solution Ballardie FW and Cowley RD. Kidney Int; 2008;73: 249-251

5. APPROCCI TERAPEUTICI ACE-INIBITORI/SARTANI CORTICOSTEROIDI BUDESONIDE AZATIOPRINA CICLOFOSFAMIDE MICOFENOLATO MOFETILE INIBITORI DELLA CALCINEURINA STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI + WARFARIN + ANTIAGGREGANTI FISH OIL MIZORIBINA FENTOINA TONSILLECTOMIA DIETA

6. ACE-I Treatment of IgAN: RCT 44 Pazienti con IgAN Proteinuria >0.5- 5.3 g/die Cr< 1.5 mg/dl. Enalapril 5 mg- 40 mg Titolata sulla PA End-point 50% aumento della Crs a4 anni:p<0.05 Praga M, et al JASN 2003

8. bambini ed adulti < 35 anni proteinuria >1 e < 3.5 g/1.73 m2/die (stabile in 3 mesi di run-in phase), CrCl >50 ml/min/1.73m2 ACE-I (Benazepril 0.2 mg/Kg/die): 32 pz PLACEBO: 34 pz Effetto sul rischio di progressione del danno renale perdita del 30% di CrCl e/o peggioramento di proteinuria a range nefrosico Effetto sulla induzione di remissione della proteinuria remissione parziale : < 0.5 g/1.73m2/die remissione completa : <0.16 g/1.73m2/die Coppo R et al JASN 2007; 18:1880-1888

9. 90 Placebo 80 ACE-i 70 end-point 60 50 without 40 30 20 Survival 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 months Remissione parziale della proteinuria Remissione totale della proteinuria (Pu < 0.50 g/die/1.73m2) (Pu< 0.16 g/die/1.73m2) 20 20 ACE-I ACE-I 15 15 Placebo ACE-I 10 P=0.0150 10 P=0.0002 5 5 0 0 Placebo 0 10 20 30 40 50 60 ACE-I months Placebo months ACE-I End points : End points : 13 in ACE-i e 3 in PL 4 in ACE-i e 0 in PL

10. Outcome: progressione del danno renale Placebo ACE-I Placebo ACE-I months of follow-up months of follow-up End-point 30% riduzione di CrCl e/o peggioramento di proteinuria al range nefrotico(>3.5 g/1.73m2/die) End-point 30% riduzione di CrCL P= 0.034 P=0.180 End points: 1 in ACE-i e 5 in PL End points: 1 in ACE-i e 9 in PL

12. CONCLUSIONI DIVERSI STUDI HANNO EVIDENZIATO CHE INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA POSSONO RIDURRE LA PROTEINURIA E RALLENTARE LA PROGRESSSIONE DELLA MALATTIA ALMENO IN PAZIENTI CON MALATTIA NON AVANZATA I DATI NON SONO ANCORA CONCLUSIVI (CASISTICHE PICCOLE, DURATA DEI FOLLOW-UP BREVI, ecc) SONO NECESSARI ULTERIORI STUDI PER COMPARARE L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA COMBINATA (ACE-I + SARTANI) vs MONOTERAPIE (ACE-I o SARTANI DA SOLI)

13. KDIGO, Kidney Int 2012

14. TERAPIA CON STEROIDI (RCT) END STAGE RENAL DISEASE DOPO 5-10 ANNI

19. 7 studi 386 pazienti Am J Nephrol 2009;30:315-322

20. CONCLUSIONI • GLI STEROIDI, NEI PAZIENTI CON IgAN CON LESIONI ISTOLOGICHE LIEVI-MODERATE, SEMBRANO ESSERE EFFICACI NEL PROTEGGERE LA FUNZIONE RENALE E NEL RIDURRE LA PROTEINURIA • ESSI SONO GENERALMENTE BEN TOLLERATI ANCHE SE AUMENTANO IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO GASTROINTESTINALE LIMITI DELLA META-ANALISI • QUALITA’ DEI SINGOLI TRIALS NON ELEVATA • TIPI E DOSAGGI DI FARMACI UTILIZZATI DIFFERENTI • END POINT PRIMARI DIFFERENTI • ALCUNI STUDI HANNO FOLLOW-UP TROPPO BREVE PER RILEVARE L’END POINT PIU’ FORTE (ESRD) • USO CONCOMITANTE DI ALTRI FARMACI (es ACE-I)

21. DOUBLING S-CREAT + ESKD ESKD ALONE Predn +Ramipril Predn +Ramipril Ramipril Ramipril NDT 2009;24:3694-3701

22. AJKD 2009;53:26-32

23. LIMITI DEGLI STUDI • ACE-I e SARTANI SOSPESI 1 MESE PRIMA dell’INIZIO DEGLI STUDI (Manno C et al 2009, Lv J 2009) • ACE-I SOMMINISTRATI INSIEME agli STEROIDI nel GRUPPO DI TERAPIA COMBINATA (Manno C et al 2009, Lv J 2009) • LA POSOLOGIA MEDIA dell’ACE-I ERA PARI a 6.5 mg/die nello STUDIO DI MANNO (2009) • IN ENTRAMBI I GRUPPI INCLUSI Pz con PREGRESSA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (Manno C et al 2009, Lv J 2009)

24. JASN 2012; 23: 1108-1116

25. CORTICOSTEROID THERAPY IN IgA NEPHROPATHYLv J et al. JASN 2012; 23:1108-1116 QUALITA’ DEI TRIAL SUBOTTIMALE N° Pz/TRIAL BASSO (19-97) IN APERTO 89% ANALISI INTENTION-TO-TREAT 5/9

26. JASN 2012; 23: 1108-1116

27. Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116

28. Lv J et al. JASN 2012; 23: 1108-1116

29. CONCLUSIONI • SEMBRA EMERGERE L’UTILITA’ DEGLI STEROIDI DATI PER CIRCA 6 MESI E L’IMPORTANZA DELLE DOSI • L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEZIONE RENALE SEMBRA ESSERE INDIPENDENTE DAL CONCOMITANTE USO DI ACE-INIBITORI • L’EFFETTO DEGLI STEROIDI SULLA PROTEINURIA E’ BUONO • DAGLI STUDI SONO ESCLUSI PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE PIU’ COMPROMESSA • DATA LA QUALITA’ DEGLI STUDI E’ COMUNQUE NECESSARIO UN TRIAL CLINICO BEN CONDOTTO CHE INCLUDA UN MAGGIOR NUMERO DI PAZIENTI STUDI IN CORSO: • STOP-IgAN (Supportive versus Immunosuppressive therapy of progressive IgA Nephropathy) • TESTING (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global study)

30. KDIGO, Kidney Int 2012