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Bases théoriques de l’infection par le VIH Module optionnel P2 Année universitaire 2011/12 Dr Laurence Boyer. QUELQUES DATES (1). Juin 1981 : identification d’un S.I.D.A. chez des jeunes homosexuels américains Janvier 1983 : identification d’un nouveau virus 1985 :
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Bases théoriques de l’infection par le VIH Module optionnel P2 Année universitaire 2011/12 Dr Laurence Boyer
QUELQUES DATES (1) • Juin 1981: • identification d’un S.I.D.A. chez des jeunes homosexuels américains • Janvier 1983 : • identification d’un nouveau virus • 1985 : • test de tous les dons du sang obligatoire • AZT = Rétrovir = Zidovudine
QUELQUES DATES (2) • 1986: • découverte du HIV2 en Afrique de l’Ouest • déclaration obligatoire du stade Sida maladie • prise en charge à 100% de la maladie Sida • 1988 : • mise en place des C.D.A.G. • création de l’A.N.R.S. • 1996 : • arrivée des anti-protéases • disponibilité de la charge virale
QUELQUES DATES (3) • Juillet 1997 : • traitement d’urgence pour les soignants • Avril 1998 : • extension des traitements d’urgence à toute la population (AES) • Juin 2000 : • l’ ONUSIDA souligne l’explosion du Sida en Afrique… promesse des laboratoires aux pays pauvres lors de la conférence mondiale à Durban en 07/02 pour accès aux ttt. • Mars 2003 : • déclaration obligatoire de la séropositivité VIH
Évolution de l’infection • Dans le monde: • Environ 15 000 nouveaux cas d’infection par VIH chaque jour en 2008 • Plus de 95 % dans les pays en développement • Environ 2000 cas chez les enfants < 15 ans • En France: • environ 150 000 personnes infectées par le VIH dont • 30 000 au stade Sida. • 50 000 qui ne connaissent pas leur statut, ou ne veulent pas de suivi • 7000 nouvelles infections /an • 1700 décès /an.
Données 2008 en France • 67% des personnes découvrant leur séropositivité sont des hommes (augmentation régulière depuis 2003 où ils représentaient 58%) • Âge moyen de diagnostic de l’infection par le VIH est de 38 ans. • L’âge moyen est stable chez les hommes • L’âge moyen a augmenté chez les femmes (33,7 ans en 2003, 36 ans en 2008). • Parmi les personnes découvrant leur séropositivité en 2008, • 60% ont été contaminés par des rapports hétérosexuels, • 37% par des rapports homosexuels, • 2% par usage de drogues injectables.
Prévalence de l'infection Source : OMS
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales - CHU Nancy Nouvelles séropositivités
Constat • Malgré toutes les campagnes de prévention, qu’elles soient ciblées « grand public » ou « groupe à risque » le nombre de nouvelles contaminations ne diminue pas. • La proportion des personnes contaminées par des rapports hétérosexuels est en augmentation constante • L’épidémie reprend de plus belle chez leshomosexuels, dans un contexte de résurgence de la syphilis et de diminution des comportements de prévention
Causes de la progression de l’épidémie? • Succès des trithérapies depuis 96, • la maladie paraît moins mortelle => Elle est considérée comme une maladie chronique, le risque est désormais de prendre des traitements à vie… • reprise d’une activité sexuelle, car sida moins visible (des maladies opportunistes très repérables comme Kaposi se sont raréfiées), • La trithérapie rassure, la « peur de contaminer l’autre » diminue, de même que la « peur de se faire contaminer » • 50 000 personnes vivent avec le VIH en France sans le savoir!!! • Plan VIH/sida/IST 2010/14: Dépistage systématique, proposé à toute la population générale de 14 à 70 ans. • Rôle du médecin généraliste.
Le virus VIH Protéase
Origine et variabilité génétique des VIH • Renforcement de l’hypothèse d’une introduction de virus simiens chez l’homme, qui serait à l’origine des infections à VIH : • Par mise en évidence d’un lien étroit de parenté génétique entre VIH1 de groupe N et virus similaires chez chimpanzés • Par découvertes de liens génétiques entre VIH2 et virus similaires chez singe mangabey.
MODES DE TRANSMISSION 3 modes de transmission identifiés • Sanguine ( et liquides biologiques contenant du sang) • VIH = 0,3% , VHC = 3% , VHB = 30% • Risque résiduel lors d ’une transfusion • Sexuelle( un seul contact suffit !) • La plus fréquente à l’échelle planétaire • Risque majoré par pénétration anale et IST • Materno-fœtale • Lors de la grossesse • Lors de l ’accouchement • Lors de l ’allaitement
Quantification du risque sexuel • Le risque est plus grand lors des rapports anaux: • Le risque est plus grand pour le sujet réceptif (passif): fragilité de la femme. • Le risque est majoré en cas de lésions anales ou vaginales associées ( IST: herpès, gonocoque, Syphilis, mycose…) • La fellation • constitue un risque faible, mais non nul, de contamination: • le risque est plus grand pour le sujet réceptif(celui qui fait la fellation): augmentation du risque si éjaculation, si lésions muqueuses (irritations des gencives, aphtes…)
Risque de transmission Mère-Enfant • Le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant est actuellement, en France, de 1 à 2% sous traitement. • Le rapport bénéfice / risque est en faveur du traitement préventif, mais: • Toxicité à moyen et long terme des ARV donnés au cours de la grossesse? ( des bébés naissent non contaminés, mais développent des pathologies neurologiques à distance…recombinaison des ARV et matériel génétique…) • Nécessité d’informer les femmes VIH + enceintes ou ayant un désir de grossesse • Amélioration de la prise en charge des couples séro -discordants, ou des couples où les 2 sont séropositifs, désireux de devenir parents, par un accès plus large aux techniques de Procréation Médicale Assistée.
PAS DE TRANSMISSION • Par les insectes • Par la vaisselle ou le linge … (attention! rasoir, brosse à dents, ciseaux, coupe-ongle… => hépatite C) • Par contact corporel non sexuel • Par le baiser ou les caresses • Rapports protégés (préservatifs)
Physiopathologie: Les cellules cibles du VIH Ce sont des cellules qui portent à leur surface un récepteurspécifique(molécule CD4) sur lequel viendra se fixer le virus : • Cellules du système immunitaire: • lymphocytes CD4 ou T4 • macrophages • Cellules du système lymphatique: • cellules folliculaires dendritiques des ganglions • Cellules du système nerveux : • cellules microgliales du cerveau Les organes lymphoïdes sont un réservoir important du VIH.
Histoire naturelle de l’infection par le VIH • Le risque de dégradation immunitaire est lié à la multiplication du virus (mesurée par charge virale VIH dans le sang) • En l’absence de traitement, la destruction des lymphocytes est progressive, jusqu’au stade de SIDA après environ 10 ansd’évolution • Il existe des progresseurs rapides et lents
CLINIQUE DEL’INFECTION VIRALE CHRONIQUE • Stade A • Primo-infection: • quelques jours, à quelques semaines après la contamination • symptomatique dans 50% des cas (angine,éruption, diarrhée, « grippe »,PF…) • ATTENTION!! Elle est asymptomatique dans 50% des cas • Patients asymptomatiques • Ganglions généralisés • Stade B • Signes mineurs (zona, mycoses à répétition,dysplasie du col, carcinome in situ, purpura idiopathique, …) • Stade C = SIDA • Kaposi, lymphome, pneumocystose, toxoplasmose, tuberculose …
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE • Tests ÉLISA combiné (Ag + Ac) 4ème génération (dépistage) • Test WESTERN - BLOT(confirmation) • Place des tests de dépistage rapide (TDR) • en urgence mais le résultat est à confirmer par un test Elisa (groupe O, et primo-infection non détectés) • Charge virale plasmatique dans des circonstances exceptionnelles
CINETIQUE DES MARQUEURS Taux des marqueurs Seuil de détection J0 Temps J 10-12 J 14-15 J 21-28 6 mois ARN VIH plasmatique Antigénémie p24 Ac anti-VIH J0 à J 10-12 : fenêtre virologique J0 à J21-28 : fenêtre sérologique
DÉPISTAGE : ATTENTION ! • Un test négatif après la prise de risque ne permet pas toujours d ’affirmer que le patient n’est pas infecté par le VIH, cela dépend du délai écoulé entre risque et test (phase d ’incubation: fenêtre virologique(on ne trouve pas de virus), fenêtre sérologique(on ne trouve pas d’AC) • Un test négatif réalisé 6 semaines après la prise de risquepermet d ’exclure l’infection en l’absence de prise de risque dans l’intervalle. • Avec l’arrivée de tests plus sensibles (tests combinés de 4 ème génération), l’attente est réduite à 6 semaines.(HAS octobre 08)
ELEMENTS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE • Charge virale plasmatique • Taux de lymphocytes CD 4
Classification CDC 93 Catégories cliniques Nombre de lymphocytes ABC CD4+ Asymptomatique Symptomatique SIDA primo-infection sans critères ou P.G.L. (A) ou (C) 500/mm3 A1 B1 C1 200-499/mm3 A2 B2 C2 < 200/mm3 A3 B3 C3
Quand traiter ? (Rapport Yeni 2010) • Primo-infection symptomatique neurologique • Patient symptomatique • Patient asymptomatique ayant 350 < CD4 <500/mm3. • Patient ayant CD4>500/mm3: • Quand la trithérapie devient un « outil de prévention »: en raison des données épidémiologiques, il est admis par le CNS que le traitement puisse être proposé à un patient séropositif dans le but « d’écraser la charge virale » afin de diminuer le risque de contamination…alors que l’état immunologique ne le justifie pas. • Charge virale plasmatique > 100 000 copies/ml • Baisse rapide et confirmée des CD4 • Co-infection VH Cou VHB • Age >50 ans • Facteurs de risque cardiovasculaires. • Objectifs • CV < 20 copies/ml • CD4 > 500 • Survie et qualité de vie
COMMENT TRAITER ? • Schémas classiques : trithérapies • soit 2 ANIRT + 1 IP • Soit 2 ANIRT + 1 ANNIRT • En cas d’échec: • Recours au génotypagedu virus, • permettant de mettre en évidence les résistances virales (mutations), et de construire le schéma thérapeutique le plus efficace possible • Recours aux dosages pharmacologiques, • mesure de l’observance, adaptations des posologies si effets secondaires ou concentrations inadéquates • Anti intégrase anti-fusion T20, anti co-récepteurs, Quadrithérapie, Gigathérapie • Participation possible aux essais cliniques • ANRS, Firmes
INHIBITEURS NUCLEOS(T)IDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI)
INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNTI) INHIBITEURS DE FUSION
Les dernières molécules arrivées: - Nouveaux NNRTI : Etravirine (Intélence), Rilpivirine en Nouveaux IP : Darunavir (Prezista), • Inhibiteurs d’entrée • AntiCCR5 : Maraviroc, Vicriviroc • Ac monoclonal anti-CD4 : TNX 355 • Inhibiteurs d’intégrase : • Raltegravir (Isentress) • Inhibiteurs maturation : PA 457
TRITHERAPIEEffets indésirables • ANIRT : toxicité digestive, neurologique, hématologique, hypersensibilité au Ziagen, acidose lactique • ANNIRT: toxicité cutanée, hépatique • IP : dysrégulation lipidoglucidique (triglycérides, diabète, lipodystrophie...) => majoration du risque cardio-vasculaire • Anti–fusion : injections,réactions locales, réactions générales (pneumonies…)
ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE Toxicité Interactions pharmaco Absorption Adhérence Concentration sub-optimale Sélection variants résistants Fitness
PROPHYLAXIE DES INFECTIONS OPPORTUNISTES Pneumocystose, toxoplasmose (CD4 < 200 et /ou< 15%) • Bactrim Mycobactéries atypiques (CD4 < 75) • Azithromycine (Azadose, Zithromax) Si reconstitution immunitaire durable • Arrêt prophylaxie
14 En 2005, les principales causes de décès par SIDA (n = 337) sont : • LMNH (n = 98) • LEMP (n = 48) • pneumocystose (n = 38) = 55 % des causes de décès par SIDA Lewden C, CROI 2007, Abs. 976
15 Os 2 SNC 5 Leucémie 7 Uro-génital 7 Sein 7 Hodgkin 8 Cutané 8 Anal 9 ORL 11 Autres et non précisés 16 Digestif 23 Cancers du foie 37 Broncho-pulmonaire 47 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Causes de décès chez patients VIH :Enquête Mortalité 2005 en France (2) Répartition des 187 cancers non classant SIDA Cause de décès Lewden C, CROI 2007, Abs. 976
TRAITEMENT D ’URGENCE En cas de risque de contamination par le VIH • Partage de seringue • Rapport sexuel non protégé • Accident professionnel (attention penser à prélever le patient source en urgence!!!) Traitement d’urgence possible ( < 48 h ) • CHU Nancy : 03.83.15.40.06 ou médecin d’astreinte ( 24 h / 24 ) • SIDA Info - Service : 0.800.840.800