Bases théoriques de l’infection par le VIH Module optionnel P2 Année universitaire 2011/12

1. Bases théoriques de l’infection par le VIH Module optionnel P2 Année universitaire 2011/12 Dr Laurence Boyer

2. QUELQUES DATES (1) • Juin 1981: • identification d’un S.I.D.A. chez des jeunes homosexuels américains • Janvier 1983 : • identification d’un nouveau virus • 1985 : • test de tous les dons du sang obligatoire • AZT = Rétrovir = Zidovudine

3. QUELQUES DATES (2) • 1986: • découverte du HIV2 en Afrique de l’Ouest • déclaration obligatoire du stade Sida maladie • prise en charge à 100% de la maladie Sida • 1988 : • mise en place des C.D.A.G. • création de l’A.N.R.S. • 1996 : • arrivée des anti-protéases • disponibilité de la charge virale

4. QUELQUES DATES (3) • Juillet 1997 : • traitement d’urgence pour les soignants • Avril 1998 : • extension des traitements d’urgence à toute la population (AES) • Juin 2000 : • l’ ONUSIDA souligne l’explosion du Sida en Afrique… promesse des laboratoires aux pays pauvres lors de la conférence mondiale à Durban en 07/02 pour accès aux ttt. • Mars 2003 : • déclaration obligatoire de la séropositivité VIH

9. Évolution de l’infection • Dans le monde: • Environ 15 000 nouveaux cas d’infection par VIH chaque jour en 2008 • Plus de 95 % dans les pays en développement • Environ 2000 cas chez les enfants < 15 ans • En France: • environ 150 000 personnes infectées par le VIH dont • 30 000 au stade Sida. • 50 000 qui ne connaissent pas leur statut, ou ne veulent pas de suivi • 7000 nouvelles infections /an • 1700 décès /an.

10. Données 2008 en France • 67% des personnes découvrant leur séropositivité sont des hommes (augmentation régulière depuis 2003 où ils représentaient 58%) • Âge moyen de diagnostic de l’infection par le VIH est de 38 ans. • L’âge moyen est stable chez les hommes • L’âge moyen a augmenté chez les femmes (33,7 ans en 2003, 36 ans en 2008). • Parmi les personnes découvrant leur séropositivité en 2008, • 60% ont été contaminés par des rapports hétérosexuels, • 37% par des rapports homosexuels, • 2% par usage de drogues injectables.

11. Prévalence de l'infection Source : OMS

12. Nouvelles séropositivités VIHde1992 à 2009

13. Service de Maladies Infectieuses et Tropicales - CHU Nancy Nouvelles séropositivités

14. Sida et décès VIH de 1990 à 2009

15. Constat • Malgré toutes les campagnes de prévention, qu’elles soient ciblées « grand public » ou « groupe à risque » le nombre de nouvelles contaminations ne diminue pas. • La proportion des personnes contaminées par des rapports hétérosexuels est en augmentation constante • L’épidémie reprend de plus belle chez leshomosexuels, dans un contexte de résurgence de la syphilis et de diminution des comportements de prévention

16. Causes de la progression de l’épidémie? • Succès des trithérapies depuis 96, • la maladie paraît moins mortelle => Elle est considérée comme une maladie chronique, le risque est désormais de prendre des traitements à vie… • reprise d’une activité sexuelle, car sida moins visible (des maladies opportunistes très repérables comme Kaposi se sont raréfiées), • La trithérapie rassure, la « peur de contaminer l’autre » diminue, de même que la « peur de se faire contaminer » • 50 000 personnes vivent avec le VIH en France sans le savoir!!! • Plan VIH/sida/IST 2010/14: Dépistage systématique, proposé à toute la population générale de 14 à 70 ans. • Rôle du médecin généraliste.

17. Le virus VIH Protéase

18. Origine et variabilité génétique des VIH • Renforcement de l’hypothèse d’une introduction de virus simiens chez l’homme, qui serait à l’origine des infections à VIH : • Par mise en évidence d’un lien étroit de parenté génétique entre VIH1 de groupe N et virus similaires chez chimpanzés • Par découvertes de liens génétiques entre VIH2 et virus similaires chez singe mangabey.

19. MODES DE TRANSMISSION 3 modes de transmission identifiés • Sanguine ( et liquides biologiques contenant du sang) • VIH = 0,3% , VHC = 3% , VHB = 30% • Risque résiduel lors d ’une transfusion • Sexuelle( un seul contact suffit !) • La plus fréquente à l’échelle planétaire • Risque majoré par pénétration anale et IST • Materno-fœtale • Lors de la grossesse • Lors de l ’accouchement • Lors de l ’allaitement

20. Quantification du risque sexuel • Le risque est plus grand lors des rapports anaux: • Le risque est plus grand pour le sujet réceptif (passif): fragilité de la femme. • Le risque est majoré en cas de lésions anales ou vaginales associées ( IST: herpès, gonocoque, Syphilis, mycose…) • La fellation • constitue un risque faible, mais non nul, de contamination: • le risque est plus grand pour le sujet réceptif(celui qui fait la fellation): augmentation du risque si éjaculation, si lésions muqueuses (irritations des gencives, aphtes…)

21. Risque de transmission Mère-Enfant • Le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant est actuellement, en France, de 1 à 2% sous traitement. • Le rapport bénéfice / risque est en faveur du traitement préventif, mais: • Toxicité à moyen et long terme des ARV donnés au cours de la grossesse? ( des bébés naissent non contaminés, mais développent des pathologies neurologiques à distance…recombinaison des ARV et matériel génétique…) • Nécessité d’informer les femmes VIH + enceintes ou ayant un désir de grossesse • Amélioration de la prise en charge des couples séro -discordants, ou des couples où les 2 sont séropositifs, désireux de devenir parents, par un accès plus large aux techniques de Procréation Médicale Assistée.

22. PAS DE TRANSMISSION • Par les insectes • Par la vaisselle ou le linge … (attention! rasoir, brosse à dents, ciseaux, coupe-ongle… => hépatite C) • Par contact corporel non sexuel • Par le baiser ou les caresses • Rapports protégés (préservatifs)

23. Physiopathologie: Les cellules cibles du VIH Ce sont des cellules qui portent à leur surface un récepteurspécifique(molécule CD4) sur lequel viendra se fixer le virus : • Cellules du système immunitaire: • lymphocytes CD4 ou T4 • macrophages • Cellules du système lymphatique: • cellules folliculaires dendritiques des ganglions • Cellules du système nerveux : • cellules microgliales du cerveau Les organes lymphoïdes sont un réservoir important du VIH.

24. CYCLE REPLICATIF DU VIH

25. Histoire naturelle de l’infection par le VIH • Le risque de dégradation immunitaire est lié à la multiplication du virus (mesurée par charge virale VIH dans le sang) • En l’absence de traitement, la destruction des lymphocytes est progressive, jusqu’au stade de SIDA après environ 10 ansd’évolution • Il existe des progresseurs rapides et lents

26. CLINIQUE DEL’INFECTION VIRALE CHRONIQUE • Stade A • Primo-infection: • quelques jours, à quelques semaines après la contamination • symptomatique dans 50% des cas (angine,éruption, diarrhée, « grippe »,PF…) • ATTENTION!! Elle est asymptomatique dans 50% des cas • Patients asymptomatiques • Ganglions généralisés • Stade B • Signes mineurs (zona, mycoses à répétition,dysplasie du col, carcinome in situ, purpura idiopathique, …) • Stade C = SIDA • Kaposi, lymphome, pneumocystose, toxoplasmose, tuberculose …

27. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE • Tests ÉLISA combiné (Ag + Ac) 4ème génération (dépistage) • Test WESTERN - BLOT(confirmation) • Place des tests de dépistage rapide (TDR) • en urgence mais le résultat est à confirmer par un test Elisa (groupe O, et primo-infection non détectés) • Charge virale plasmatique dans des circonstances exceptionnelles

28. CINETIQUE DES MARQUEURS Taux des marqueurs Seuil de détection J0 Temps J 10-12 J 14-15 J 21-28 6 mois ARN VIH plasmatique Antigénémie p24 Ac anti-VIH J0 à J 10-12 : fenêtre virologique J0 à J21-28 : fenêtre sérologique

29. DÉPISTAGE : ATTENTION ! • Un test négatif après la prise de risque ne permet pas toujours d ’affirmer que le patient n’est pas infecté par le VIH, cela dépend du délai écoulé entre risque et test (phase d ’incubation: fenêtre virologique(on ne trouve pas de virus), fenêtre sérologique(on ne trouve pas d’AC) • Un test négatif réalisé 6 semaines après la prise de risquepermet d ’exclure l’infection en l’absence de prise de risque dans l’intervalle. • Avec l’arrivée de tests plus sensibles (tests combinés de 4 ème génération), l’attente est réduite à 6 semaines.(HAS octobre 08)

30. ELEMENTS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE • Charge virale plasmatique • Taux de lymphocytes CD 4

31. Classification CDC 93 Catégories cliniques Nombre de lymphocytes ABC CD4+ Asymptomatique Symptomatique SIDA primo-infection sans critères ou P.G.L. (A) ou (C)  500/mm3 A1 B1 C1 200-499/mm3 A2 B2 C2 < 200/mm3 A3 B3 C3

33. Pneumopathie à Pneumocystis carinii 6

35. Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome 8

36. Sarcome de Kaposi 31

38. Pneumopathie à Pneumocystis carinii 6

39. Quand traiter ? (Rapport Yeni 2010) • Primo-infection symptomatique neurologique • Patient symptomatique • Patient asymptomatique ayant 350 < CD4 <500/mm3. • Patient ayant CD4>500/mm3: • Quand la trithérapie devient un « outil de prévention »: en raison des données épidémiologiques, il est admis par le CNS que le traitement puisse être proposé à un patient séropositif dans le but « d’écraser la charge virale » afin de diminuer le risque de contamination…alors que l’état immunologique ne le justifie pas. • Charge virale plasmatique > 100 000 copies/ml • Baisse rapide et confirmée des CD4 • Co-infection VH Cou VHB • Age >50 ans • Facteurs de risque cardiovasculaires. • Objectifs • CV < 20 copies/ml • CD4 > 500 • Survie et qualité de vie

40. COMMENT TRAITER ? • Schémas classiques : trithérapies • soit 2 ANIRT + 1 IP • Soit 2 ANIRT + 1 ANNIRT • En cas d’échec: • Recours au génotypagedu virus, • permettant de mettre en évidence les résistances virales (mutations), et de construire le schéma thérapeutique le plus efficace possible • Recours aux dosages pharmacologiques, • mesure de l’observance, adaptations des posologies si effets secondaires ou concentrations inadéquates • Anti intégrase anti-fusion T20, anti co-récepteurs, Quadrithérapie, Gigathérapie • Participation possible aux essais cliniques • ANRS, Firmes

41. INHIBITEURS NUCLEOS(T)IDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI)

42. INHIBITEURS DE LA PROTEASE

43. INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNTI) INHIBITEURS DE FUSION

44. Les dernières molécules arrivées: - Nouveaux NNRTI : Etravirine (Intélence), Rilpivirine en Nouveaux IP : Darunavir (Prezista), • Inhibiteurs d’entrée • AntiCCR5 : Maraviroc, Vicriviroc • Ac monoclonal anti-CD4 : TNX 355 • Inhibiteurs d’intégrase : • Raltegravir (Isentress) • Inhibiteurs maturation : PA 457

45. TRITHERAPIEEffets indésirables • ANIRT : toxicité digestive, neurologique, hématologique, hypersensibilité au Ziagen, acidose lactique • ANNIRT: toxicité cutanée, hépatique • IP : dysrégulation lipidoglucidique (triglycérides, diabète, lipodystrophie...) => majoration du risque cardio-vasculaire • Anti–fusion : injections,réactions locales, réactions générales (pneumonies…)

46. ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE Toxicité Interactions pharmaco Absorption Adhérence Concentration sub-optimale Sélection variants résistants Fitness

47. PROPHYLAXIE DES INFECTIONS OPPORTUNISTES Pneumocystose, toxoplasmose (CD4 < 200 et /ou< 15%) • Bactrim Mycobactéries atypiques (CD4 < 75) • Azithromycine (Azadose, Zithromax) Si reconstitution immunitaire durable • Arrêt prophylaxie

48. 14 En 2005, les principales causes de décès par SIDA (n = 337) sont : • LMNH (n = 98) • LEMP (n = 48) • pneumocystose (n = 38) = 55 % des causes de décès par SIDA Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

49. 15 Os 2 SNC 5 Leucémie 7 Uro-génital 7 Sein 7 Hodgkin 8 Cutané 8 Anal 9 ORL 11 Autres et non précisés 16 Digestif 23 Cancers du foie 37 Broncho-pulmonaire 47 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Causes de décès chez patients VIH :Enquête Mortalité 2005 en France (2) Répartition des 187 cancers non classant SIDA Cause de décès Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

50. TRAITEMENT D ’URGENCE En cas de risque de contamination par le VIH • Partage de seringue • Rapport sexuel non protégé • Accident professionnel (attention penser à prélever le patient source en urgence!!!) Traitement d’urgence possible ( < 48 h ) • CHU Nancy : 03.83.15.40.06 ou médecin d’astreinte ( 24 h / 24 ) • SIDA Info - Service : 0.800.840.800