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Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation

Lyon, DESCQ Janvier 2010. Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation. Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble. Pré-requis. Responsable de 30% des cas de diarrhée post antibiotiques

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Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation

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  1. Lyon, DESCQ Janvier 2010 Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble

  2. Pré-requis • Responsable de 30% des cas de diarrhée post antibiotiques • Responsable de 50 à 80% des cas de colite associée aux antibiotiques • Responsable de 95% des cas de CPM • Cause la plus importante de diarrhée nosocomiale d’origine bactérienne • Manifestations cliniques très variées: portage asymptomatique, diarrhée modérée à CPM gravissime • Rechutes fréquentes

  3. Thelestham M., Cur. Topics in Microbiol. and Immuno., 2000, 250, 85-96Poxton IR, CMI 2001, 7, 421-27

  4. Virulence • Large clostridial toxines (LCT +++) • Toxine A enterotoxine (tcdA) • Toxine B cytotoxine (tcdB) • Toxine binaire (ADP ribosyl transferase) • CDTa sous-unité enzymatique • CDTb sous-unité ligand

  5. Lancet 2005, 366, 1069-1084

  6. Levofloxacin MICs for Current Isolates Figure 3. Distribution of Minimum Inhibitory Concentrations of Levofloxacin for Current (Obtained after 2000) BI/NAP1 and Non-BI/NAP1 Clostridium difficile Isolates. NEJM, Dec 8, 2005, Vol. 353 (23), 2433-2441

  7. Que se passe t-il? incidence  formes graves • mortalité attribuable  virulence  résistance aux antibiotiques (FQ, EM)  récidives après metronidazole

  8. Pepin J et al

  9. Pepin et al CMAJ 2004;171:466

  10. Age Specific Incidence and Mortality Attributed to C. difficile NEJM, Dec 8, 2005, Vol. 353 (23), 2442-2449

  11. C. Difficile: Risk of death in the hospital 16,7% (*) matched for sex, age charlson index, LOS 409 death in Quebec (8%) August 2004-August 2005: 8673 cases of C. difficile recorded. Pepin et al – CMAJ 2005; 173:1037

  12. Figure 1 – Signalements d'infection à Clostridium difficile, par mois, France métropolitaine, avril 2007 à décembre 2008 (N=331)

  13. Figure 2 (bis) – Souches de C. difficile caractérisées par le CNR, par mois, France, avril 2007 à décembre 2008 (N=955)

  14. Figure 3 – Souches de Clostridium difficile caractérisées par le CNR, par région d’origine, France, avril 2007 à décembre 2008 (N=949)

  15. TRT Cl difficile • Réhydratation et arrêt ATB • Pas de modificateurs du transit ou d’anti-secrétoires • Metronidazole per os ou vancomycine? • Autres traitements? • Timing de la chirurgie pour les formes les plus graves? • Prévention : • Saccharomyces boulardii • Immunotherapie • Mesure hygiène,manuportage

  16. Gravité clinique et poursuite des ATB Modena S et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 49-54

  17. Oui: CMAJ 2004 Dial S Risk of clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pup inhibitors: cohort and case control studies Oui: Dubberke - CID2007; Bishara et al – JHI 2008 Impact de l’acidité gastrique sur Clostridium difficile? Non: ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539 7 6 5 4 Log10 cfu/ml 3 2 1 0 Temps 0 Après 1 h d’incubation dans du liquide gastrique Après 3 h d’incubation Klebsiella Candida Spores de Clostridium difficile

  18. Vancomycine ou metronidazole • Vancomycine • CMI90:1.0-2.0 mg/l • La plus haute jamais rapportée: 16 mg/L • Metronidazole • CMI  2 mg/L • Pelaez 2005: 415 souches • CMI90 4mg/L CMI > 32:6% cas • Mais pas de corrélation bio-clinique Wang et al – Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:1; Aspevall et al – AAC 2006; 50:1890; Pelaez et al – AAC 2005; 49:1147

  19. PK metronidazole • Oral Metronidazole • Absorption rapide: pic 1-2 h  paroi colique • Concentration fécale Diarrhée liquide: 9.3 µg/g (range 0.8-24) Selles moulées:1.2 µg/g (range 0-10.2) Porteurs asymptomatiques  0 • IV Metronidazole • 3 patients  6.3 µg/g à 24 µg/g • Données cliniques publiées anecdotiques Bolton RP et al – Gut 1986; 27:1169; Dion YM et al – Ann Surg 1980; 192:221; Johnson S et al – Ann Intern Med 1992; 117:297

  20. PK Vancomycine • Oral Vancomycine • Pos :125 mg X 4  > 3000 µg/g dans les selles • Atteint la valve ileo-caecale en moins de 6 heures • En cas d’ileus???? • Pic retardé??? • Posologies plus élevées • IV Vancomycine • 0 Pepin J - Clin Infect Dis 2008; 46:1493; Johnson et al – Ann Intern Med 1992; 117:297; Tedesco F – Lancet 1978- 2:226

  21. Vancomycine ou metronidazole: ERV? Durée séjour C3G, FQ  ERV  C dif + +/- VAN IV VAN Per Os MET + +/-

  22. Vancomycine ou metronidazole: ERV? Quebec, épidemie de C dif O27  vancomycine per os conseillée Jette et al- Rapport 2004 Institut national de santé publique du Québec

  23. Both Oral Metronidazole and Oral Vancomycin Promote PersistentOvergrowth of Vancomycin-Resistant Enterococci during Treatmentof Clostridium difficile-Associated Disease Al-Nassir WN – AAC 2008; 2403

  24. Vancomycine ou metronidazole: coûts? Vanco suspension orale $300-600 Mais Vanco IV $45 Metronidazole PO 10j  $20 Coûts CHU Grenoble VANCOMYCINE 1G PDR LYO INJ : 3.21€ VANCOMYCINE 125MG PDR LYO INJ : 1,79€ VANCOMYCINE voie orale n’est plus commercialisée FLAGYL 4% SUSP BUV : 3.33€ METRONIDAZOLE BBM 0,5% INJ FL 100ML : 0,39€ …

  25. Traitement « classique » de la diarrhée à CD • Standard: • Metronidazole per os pendant 7 à 10 jours • 400 mg x 3/jour • Option: • Vancomycine per os, 7 à 10 jours • 125 mg x 4/jour • Doses plus élevées pour les épisodes sévères • Standard (?) pour les patients • avec albumine <25 g/l • En USI • La résistance clinique de CD au metronidazole et à la vancomycine n’est pas rapportée • … mais le changement d’antibiotiques est recommandé par certains en cas de persistance des symptômes au delà d’une semaine

  26. IncreasingRiskofRelapseafterTreatmentofClostridiumdifficileColitis inQuebec,Canada Probabilities of recurrenceamong patients with Clostridium difficile associateddiarrhea treated with onlymetronidazole, comparing 1991-2002 to2003-2004 (top). Treatment with onlyvancomycin during 1991 2002 to 2003-2004 (bottom) Clinical Infectious Diseases    2005;40:1591-1597

  27. Traitement des diarrhées à CD : échecs et rechutes/récidives Aslam S et al. Lancet Infect Dis 2005; 5: 549-57

  28. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1598–1600 - Augmentation du taux de récidive sous metronidazole des études récentes par rapport aux études randomisées anciennes Peut-être partiellement liée à une population plus âgée et plus immunodéprimée Peut-être partiellement liée au clone O27 - Bien que l’efficacité de la vancomycine dans les études récentes semble inchangée  Molécule sous surveillance

  29. A Comparison of Vancomycin and Metronidazolefor the Treatment of Clostridium difficile–AssociatedDiarrhea, Stratified by Disease SeverityZar – CID 2007 Monocentrique 8 ans 172 inclusions  150 analysables pour le CJP (87%)

  30. A Comparison of Vancomycin and Metronidazolefor the Treatment of Clostridium difficile–AssociatedDiarrhea, Stratified by Disease Severity Monocentrique 8 ans 172 inclusions  150 analysables pour le CJP (87%) * .005 *:Resolution of diarrhea by day 6 of treatment and a negative result of a C. d toxin A assay at days 6 and 10 of treatment Relapse 9/66(14) 5/69 (7) 14/13 (10) .27 Zar FA et al - CID 2007:45

  31. Vanco or metronidazole? Bishara et al- CID 2007:45 (15 December)

  32. Quebec, 1991-2006, n=1616 • Metronidazole 1360 vs vancomycin 219, both 37 • Definition: Severe/complicated CDAD • death d30, (b) septic shock, (c) megacolon, (d) perforation, or (e) emergency colectomy • RF of S-CDAD: • age>or=65 yr, male sex, immunosuppression, hospital acquisition, tube feeding, short duration of diarrhea, fever, elevated leukocytosis, or creatinine. • Decrease in S-CDAD:2005-2006 (NAP1/O27) • Adjusted risk of S-CDAD • 1991-2002 Vanco:AOR 0.21, 95% CI 0.05-0.99, P=0.048 • 2003-2006 Vanco: AOR 0.90, 95% CI 0.53-1.55, P=0.71 Pepin J et al - Am J Gastroenterol. 2007 Dec;102(12):2781-8

  33. Age > 60 1 T > 38°3C 1 Alb < 25g/l 1 WBC > 15000/mm3 1 Pseudomembranes 2 ICU 2 *: Total  2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

  34. Nitazoxanide et diarrhée à CD Nitrothiazolide CMI90 0.06-0.5 mg/l Excrétion de 2/3 dose dans les fèces activité comparable au metronidazole Musher DM et al. CID 2006; 43: 421-7 Après un echec Metronidazole (pas d’amélioration clinique à 14 j): 26/35 réponse au traitement 19/35 guérison Musher DM et al – JAC 2007; 705-710

  35. Nitazoxanide vs Vancomycine N=49 (27 V;22 N) Response 20/27(74%) V and 17/22(77%) N Day 31 disease free 20/23 (86%) V 17/18 (95%) N Relapse 2 V, vs 1 N Sustained response rates 18/27(67%) V vs. 16 of 22 (73%) N Musher D et al – 48th ICAAC 2008 – K524b

  36. Vancomycine vs Tolevamer Polymère anionique soluble capable de fixer les toxines A et B Arret de la diarrhée à 48 h: Vanco 500: 73/80 91% Tolevamer 6g: 58/70 83% Tolevamer 3g: 48/72 67% Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20

  37. Tolevamer vs Vanco : effets 2aires Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20

  38. Tolevamer (étude phase III) • Phase III : 1100 pts, 300 sites, double aveugle • Tolevamer (9g forme liquide) vs Metronidazole (1.5g) et Vancomycine (500mg) (2:1:1) • Critère ppal : résolution des diarrhées à CD à J10 • 528 pat (268T, 125 V, 135 M) Formes sévères: 25%, récurrentes 17% • Succès clinique: T 42% (112/268), V 81% (101/125), M 73% (99/135) • Récurrence: T 6%, V 18%, M 19%  Infériorité vs les 2 antibiotiques de référence Bouza E et al – 18th ECCMID Avr 2008

  39. McFarland et al., JAMA;271, 1913-1918, (1994).

  40. Age > 60 – 1 T > 38°3C – 1 Alb < 25g/l – 1 WBC > 15000/mm3 – 1 Pseudomembranes– 2 ICU - 2 *: Total  2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

  41. Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile • Étude rétrospective, 2003-2005 • CHU Sherbrooke et hôpital Maisonneuve-Rosemont (Québec) • 165 patients admis en réanimation pour une colite pseudo-membraneuse • Mortalité à 30 jours • 87/165 (53 %) • 38 des 87 décès (44 %) dans les 48 heures suivant l’admission en réanimation • Intérêt de la colectomie ? Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: 267-72

  42. Colectomie et CPM age  75 years AOR, 6.5; 95% CI, 1.7–24.3 immunosuppression AOR, 7.9; 95%CI, 2.3–27.2 shock requiring vasopressors AOR, 3.4; 95% CI,1.3– 8.7 leukocytosis  50 X 109/L AOR, 18.6; 95% CI, 3.7–94.7 lactate 5 mmol/L AOR, 12.4; 95% CI, 2.4–63.7 Emergency colectomy were less likely to dieAOR, 0.22; 95%CI, 0.07– 0.67, P =0.008 Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: 267-72

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