İLAÇLARIN İTRAHI

1. İLAÇLARIN İTRAHI Doç.Dr.M.Kemal YILDIRIM

2. İLAÇLARIN İTRAHI • İlaçlar veya bunların metabolik değişme ürünlerinin vücuttan atılması, başlıca böbrekler aracılığı ile olur. • Böbreklerden ilaçların gerek metabolitleri ve gerekse değişmemiş şekilleri itrah edilir. • Eliminasyon ve ilaç etkisinin sona erdirilmesi bakımından önemli olan, değişmemiş ilacın itrahıdır.

3. BÖBREKLERDEN İTRAH(RENAL İTRAH) • Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin itrahı başlıca iki şekilde olur. 1-Glomerüllerden filtrasyon (glomerüler filtrasyon) 2-Tubulus epitel hücreleri tarafından Salgılanma (tübüler salgılanma)

4. Glomerüler Filtrasyon • Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır. • Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır. • İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile ters orantılıdır.

5. Tubüler Salgılama • Tubuluslardan salgılanma bir aktif transport olayıdır ve esas olarak proksimal tubuluslarda olur. • Tubulus hücrelerinde anyonik (asidik) ilaçlaraözgü ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekül türü vardır. • İlaçların taşıyıcı moleküle bağlanmaları, tıpkı plazmada albümine bağlanma olayında olduğu gibi non-selektif bir şekilde olur. • İlaçların katyonik ve anyonik şekilleri taşıyıcı moleküle karşı yarışırlar.Böylece bir katyonik ilaç diğer katyonik ilacın anyonik ilaç diğer anyonik ilacın tubulüslerden salgılanmasını azaltır.

6. Glomerüler Filtrasyon ve Tubüler Salgılamanın Farkları • Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyon suretiyle itraha oranla çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah mekanizmasını oluşturur. Klerens maksimumu birincide 650 ml/dak, ikincide ise 130 ml/dak’dır. • Glomerüler filtrasyondaki durumun aksine. sadece plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu değil, fakat ayrıca proteine bağlı ilaç fraksiyonu da tübüler salgılanmaya katılır.

8. Tübüler Reabsorpsiyon • İlaçların böbrek tubuluslarından reabsorpsiyonu genellikle pasif difüzyon suretiyle olur. • En fazla reabsorpsiyon, filtrat proksimal tubulustan geçerken olur. • Zayıf asid tabiatındaki ilaçlar (örneğin salisilatlar) asid ortamda daha ziyade iyonize olmamış durumdadırlar. Böylece fıltratın, dolayısıyla idrarın asidleştirilmesi bu maddelerin tubuluslardan reabsorpsiyonunu artırır ve itrahını azaltır.

9. Klerens Kavramı ve Renal Klerens • Klerens; birim zamanda (dakikada) belirli bir ilaçtan veya maddeden tamamiyle temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi ml/dakika'dır. • Hepatik klerens;İlacın karaciğerde inaktive edilerek ve safraya itrah edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili klerenstir. • Total klerens;hepatik ve renal klerensin toplamına eşittir.

10. Renal Klerens • Metabolize edilmemiş (değişmemiş aktif) ilacın böbreklerden itrahı ile dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir. • Bir dakikada vücuttaki ilacın sabit bir fraksiyonu elimine edilir ve bu fraksiyon Ke'ye (eliminasyon hız sabitesine) eşittir.

11. İlaçların Renal klerensini Etkileyen Faktörler • Plazma proteinine bağlanma oranı • Tubuluslardan reabsorpsiyon oranı

12. Glomerüler Filtrasyon Hızının Saptanmasında; • Endojen olarak; Kreatinin • Ekzojen olarak; İnülin kullanılır. • Bu maddeler plazma proteinlerine bağlanmazlar, tubuluslardan salgılanmazlar, sadece glomerüllerden süzülmek suretiyle atılırlar ve tubuluslarda reabsorpsiyona uğramazlar.

13. Tubuler Salgılamanın Hesaplanmasında; • P-amino hipürik asid ve Penisilin G kullanılabilir. • Bu maddeler böbrek tubulusları tarafından çok hızlı ve tamamen salgılanır, böylece böbreklerden ilk geçişte kandan tümüyle atılırlar

14. KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH • İlaçların veya metabolitlerinin karaciğerden safra içinde itrahlarının derecesi, ilaçla ilgili başlıca üç özelliğe bağlıdır. 1-Molekülün kimyasal yapısı 2-Molekülün polarlığı 3-Molekül ağırlığı

15. AKCİĞERLERDEN İTRAH • Gazlar ve uçucu maddeler alveol membranını aşmak suretiyle kandan alveol boşluğuna difüze olabilirler. Bu, bir pasif difüzyon olayıdır. • Genel anestezi için kullanılan azot protoksid ve halotan gibi gazların veya uçucu sıvıların vücuda girişi ve çıkışı bu yoldan olur.

16. Süt İçinde İtrah • Emziren kadınlarda meme bezleri içindeki süte ilaçlar genellikle pasif difüzyon suretiyle geçerler. İnsan sütü plazmaya göre asidiktir: pH'si ortalama 7.08 (6.35-7.65) olarak bulunmuştur. • Sütün plazmaya göre daha asidik olması, bazik ilaçların onun içine iyon tuzağı mekanizması ile geçişini hızlandırır.

18. Süte bebeklerde belirgin bir farmakolojik etki yapacak derecede geçmeyen ilaçlar • Antikoagülan ilaçlar (etibiskumasetat hariç) • Kalp glikozidleri • Antihipertansif ilaçlar (rezerpin hariç)

19. İLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİ • İlaçların eliminasyonu. başta karaciğer olmak üzere çeşitli organ ve dokularda ilacın inaktif metabolitlere dönüştürülmesi suretiyle ve/veya metabolize edilmemiş yani değişmemiş ilaç fraksiyonunun esas olarak böbreklerden itrahı suretiyle olur. Bu iki ana eliminasyon şeklinin göreceli önemi ilaca göre değişir.

20. İLAÇ ELİMİNASYONUNUN KİNETİĞİ • Bazı ilaçlar tamamen veya büyük kısmı itibariyle karaciğerde metabolize edilmek suretiyle elimine edilirler. • Diğer bazıları ise fazla metabolize edilmezler veya hiç metabolize edilmezler; bunlar tamamiyle veya büyük kısmı itibariyle, vücutta değişmemiş olarak böbreklerden itrah suretiyle elimine edilirler. • İlaçların büyükçe bir kısmı ise birbirinden fazla farklı olmayan oranlarda hem karaciğerde metabolize edilirler ve hem de böbreklerden değişmeden itrah edilirler.

21. Pasif difüzyon tamamiyle birinci derece kinetiğine göre meydana gelen bir olaydır. Aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon gibi olayların ise küçük (Km'ye göre düşük) ilaç konsantrasyonlarında pratik olarak birinci derece kinetiğine göre oluştuğu kabul edilebilir.

22. Doz = Ke . Vd . (EAA)'dır. Buna göre: Total klerens = Doz/EAA'dır

23. İlaçların eliminasyon yarılanma ömürleri • Bir ilacın yarılanma ömrü (t1/2), çeşitli yollardan eliminasyon sonucu ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir. • Yarılanma ömrü, yarılanması öngörülen başlangıç konsantrasyonundan bağımsızdır. • Eliminasyona uğrayacak total ilaç kitlesi ve onun bir ölçüsü olan sanal dağılım hacmi ile doğru orantılıdır • İlacın total klerensi ile ters orantılıdır.

24. Eliminasyon yarılanma ömrü ile eliminasyon hız sabitesi arasındaki ilişki • Eliminasyon yarılanma ömrü (t 1 /2) ile total eliminasyon hız sabitesi (Ke) arasında aşağıdaki ilişki vardır: t1/2 = 0.693/Ke

25. BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA DOZ AYARLANMASI • Önemli oranda böbrekten itrah suretiyle elimine edilen ilaçların böbrek yetmezliği olan hastalarda dozunun azaltılması gerekir. Böyle bir ilacın total eliminasyon hız sabitesi (Ke) ile kişinin endojen kreatinin klerensi (KL kr) arasında lineer bir ilişki vardır. • Doz azaltma, hastadaki % Ke değeri ile o ilacın normal bir insandaki % Ke değeri arasındaki oran ölçüsünde yapılır.

26. BÖBREK YETMEZLİĞİ DURUMUNDA DOZ AYARLANMASI • Böbrek hastasındaki doz = Normal doz x (Hastanın % Ke'si/Normal % Ke) • Böbrek hastalarında dozlamın (dozajın) ayarlanması, doza dokunmadan, doz aralığının uzatılması şeklinde de yapılabilir. Normal doz aralığı T ile gösterilirse böbrek hastasındaki doz aralığı (Tbh) aşağıdaki formülle bulunur: Tbh = T x (Normal %K(/Hastanın %Ke'si)

27. Böbrek hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesi, kreatinin klerensinde meydana gelen azalmaya göre klinik yönden aşağıdaki şekilde değerlendirilir. • Böbrek fonksiyonu durumuKreatinin klerensi Hafif bozukluk 80-51 Orta bozukluk 50-10 Ağır bozukluk 10> Fonksiyon durmuş 2>