KARDİOMYOPATİLER

1. KARDİOMYOPATİLER

2. Tarihçe 1850  kronik myokardit 1900  primer myokardial hastalık 1957  kardiyomyopati 1968  WHO tanımı;  Bilinmeyen sebepli, kardiyomegali ile karakterize kalp yetmezliği 1980 ve 1995  WHO klasifikasyonları

3. WHO Klasifikasyonu 1980 1995 Hipertrofik KMP Dilate KMP Restriktif KMP Hipertrofik KMP Dilate KMP Restriktif KMP Aritmojenik sağ ventriküler KMP

4. Klasifikasyonların yetersizlikleri Sebep ile morfoloji arasında bağlantı eksikliği Morfolojik fonksiyonel tasnifin karışık olması Etiyolojik klasifikasyonun anlamsızlığı

5. Kardiomyopati Klasifikasyonu/2006 Tanım Myokardın mekanik (sistolik/diyastolik) ve elektriksel (iyon kanalı) disfonksiyonu Ventriküllerin hipertrofi veya dilatasyonu Sıklıkla genetik sebepli hastalıklar grubu

7. AHA Klasifikasyonu

8. Hipertrofik Kardiyomiyopati • Otozomal dominant • Kalp sarkomer proteinini kodlayan 11. gende 1400 den fazla mutasyon • Klinik tanı Ekokardiyografi ile • Genel popülasyonda görülme sıklığı %0,2, ancak klinik olarak ortaya çıkma şansı çok düşük • Gençlerde ani kalp ölümünün en önemli sebebi

9. Hipertrofik Kardiyomiyopati Karakteristik özellikleri;  Nondilate sol ventrikül hipertrofisi  Sekonder sebep yok  Sol ventrikül atım önünde darlık

10. Hipertrofik Kardiyomiyopati • Genetik olarak araştırılabilen hastaların %70’inde; • Beta-myosin heavy chain (MYH7) • Myosin binding protein C (MYBPC3) • Diğer mutasyonlar %5’in altında • Otozomal dominant geçişli • Fenotipik heterojenite mutasyon dışında başka faktörlerin de etkili olduğunu düşündürmektedir. • Mitral valv genişlemesi • Mikrovasküler anomaliler • Segmental sol ventrikül hipertrofisi

11. Hipertrofik Kardiyomiyopati Fenotipik ekspresyon genellikle 17 yaşa kadar ortaya çıkar. DNA temelli testler sıklıkla yeni DNA sekans varyantlarının ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Bunların klinik anlamları henüz bilinmemektedir.

13. HCM - Morfoloji Donald Teare, 1958  Gençlerde asimetrik sol ventrikül duvar kalınlaşması (Kalbin benign muskuler hamartomu) Simetrik Asimetrik  Klasik form Sistolde septum – mitral ön kapak arasında sürtünme Septumda mitral kapak benzeri kalınlaşma

15. HCM- Histoloji Myosit hipertrofisi Düzensiz, çaprazlaşan demetler İnterstisyel fibrozis Küçük arterlerde displazi

17. HCM Ayırıcı tanı Glikojen depo hastalıkları Mitokondriyel mutasyon lezyonları Fabry Hastalığı  Ekokardiyografik olarak benzer lezyonlar Fabry hastalığının ayırıcı tanısında myokard biyopsisi

18. Hipertrofik Kardiyomiyopati ANİ ÖLÜM OTOPSİSİNDE KALBİN NORMAL OLARAK TANIMLANABİLMESİ İÇİN; Koroner arter hastalığı Miyokard hastalıkları Kapak hastalıkları Büyük damar hastalıkları İletim sistemi bozuklukları Toksikolojik inceleme sonucunun negatifliği gereklidir.

19. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ Dikkat edilmesi gereken ara lezyonlar Sağ ventrikülde yağ dokusu infiltrasyonu Atlet kalbi Fokal miyokardial lif dizilim bozukluğu Fokal seyrek iltihabi infiltrasyon Sınır lezyonların hastalık değerlendirilmesi ani ölümlerde, normal kalp raporunu azaltır.

20. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ • Otopsi değerlendirilmesinde ; • Sağlık ya da hastalık EKG’si • Ölüm biçimi • 1. Derecede yakınların değerlendirilmesi önemlidir.

21. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ Makroskopik ve histolojik olarak normal kalpde klinik bulgular da dikkate alınarak kalıtsal iyon kanal hastalıkları düşünülebilir. Bu durumda gerekli genetik testler otopsiden alınan numuneler ve hasta yakınlarında çalışılabilir.

22. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ LQTS (1/5000) QT aralığında uzama Ventriküler taşikardi Senkop Ani ölüm Potasyum kanal gen mutasyonu Nadiren sodyum kanal gen mutasyonu

23. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ LQTS • Genotip fenotip korelasyon çalışmalarında; • Yüzme ve egzersiz aritmileri LQT1 • Uyku ve istirahat arrestleri  LQT3 • Ses tetiklemeleri aritmileri LQT3 • Egzersiz ve mental stres aritmileri  LQT4 genleri ile ilişkilendirilmiştir.

24. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ SQTS Kısa QT Simetrik T Palpitasyon Senkop Ventriküler aritmi Ani ölüm Potasyum kanal gen mutasyonu (KCNHZ)

25. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ BRUGADA SENDROMU Non iskemik ST yükselmesi (V1-V3) Sağ dal bloğu Yüksek ventriküler fibrilasyon riski Ani ölüm %20-25 sodyum kanal SCN5A mutasyonu Sağ ventrikül sağ dalda fibrozis

26. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ CPVT • İstirahatta normal EKG • Sinüs ritmi 120-130’u geçince polimorfik taşikardi (egzersiz veya duygusal sebepler ile) • İki genetik varyantı mevcut; • Otozomal dominant: Ryanodin reseptör 2 (RyR2) geninin • Otozomal resesif: Calsequestrin geninin kardiak spesifik izoformunun mutasyonu (CASQ2) • Bu genler sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını kontrol ederler. • Mutasyon CPVT’lerin %70’inde mevcuttur.

27. ANİ ÖLÜM OTOPSİSİ MOLEKÜLER OTOPSİ Ani ölüm %30-40 oranında daha önce sağlıklı bilinen genç insanlarda meydana gelir. Dolayısı ile bu grup için tek doğru tanı imkanı otopsiile doğmaktadır. Genetik geçişli oldukları düşünüldüğünde otopsinin sağlıklı yakınları için de önemi ortaya çıkar.

28. LV NONCOMPACTION Sol ventrikülde süngerimsi görünümle karakterize Non compaction apikal bölgede belirgin Embryogenesisde takılma İzole ya da diğer konjenital kalp hastalıkları ile bir arada

29. TANI Kişisel hikaye ve aile özgeçmişi; Sistolik disfonksiyon,kalp yetmezliği Tromboemboli Aritmi 2 boyutlu EKO MR, anjiografi

30. MORFOLOJİ Myokardda belirgin trabekulasyon Orta ve apikal segmentte belirgin Histolojik olarak parmaksı çıkıntılar yapan endokard, belirgin fibrozis Embryogenesisde 12. haftadan itibaren ventriküler septumun tam kapanması ile trabeküller kaybolmaya başlar.

37. Gaetano Thiene 2011 Distinguished Achievement Award Winner Gaetano Thiene M.D. is Professor of Pathology and Consultant of Cardiovascular Pathology, Department of Medical Diagnostic Sciences and Special Therapies at the University of Padua Medical School, Padua, Italy. He was Director of the Institute of Pathological Anatomy at the University of Padua from 1998-2006.

39. ARİTMOJENİK KARDİYOMİYOPATİ (AC) • Gaetano Thiene, Padua’lı • Bilimsel çalışmalarını ARVC’ye adamış bir patolog. • ARVC’nin ayrı bir heredofamilyal hastalık olarak tanınmasının esas olarak İtalyan’ların, özellikle de Padua’lıların eseri olduğunu düşünüyor.

40. ARVC • 1736’da Giovanni Maria Lancisi Napoli’de De Motu Cordis et Aneurizmatibus adlı bir kitap yayınlıyor. • Papanın özel doktoru La Sapienza Üniversitesinde Anatomi profesörü • Kitabında: • Kardiak anevrizmaya herediter yatkınlık: Kardiak prolapsus bölümünde 4 nesildir palpitasyon, sağ ventriküde dilatasyon ve anevrizma, kalp yetmezliği, ani ölüm hikayeleri olan bir aileyi tarif ediyor. • 200 yıl önce bugünkü ARVC ilk olarak tanımlanmış oluyor.

41. ARVC • 1905’te Sir William Osler; • 40 yaşında dağa tırmanırken aniden ölen bir adamın otopsisini bildirir (Theprincipleandpractice of medicine). • Otopside, biventrikülermiyokardialatrofi, ventriküler serbest duvarda incelme ve şeffaflık tanımlıyor. Parşömen kalp adı ile Osler ölümsüzleşir. • Saklanan aynı kalbi 1950 yılında Segal HN. Adlı bir başka araştırmacı yeniden inceleyip Parşömen kalp adıyla yayınlamıştır.

42. ARVC 1952’de Uhl Johns Hopkins Hastenesinde 8 aylık bir kız çocuğunun otopsisinde; Konjestif kalp yetmezliği, EKG de aritmi yokluğu Dilate sağ ventrikül Mural trombüs Kağıt gibi ince bir duvar, endokard ve perikardın sırt sırta halini “Uhl Anomalisi” olarak tarif etti.

43. ARVC 1961-65’te Sergio Dalla Volta PaduaÜnv. den “sağ ventrikül basıncının aurikülasyonu” adı ile bir makale yayınladı. Dalla Volta’nın tanımladığı hastalardan biri 1995’te 65 yaşında transplantasyona gidiyor. Sol ventrikülü normal, sağ ventrikül ileri derecede genişlemiş, duvarı parşömen gibi incelmişti. Benzer gözlemler daha önce 1965-68’de Bari’de PauloRizzon ve ark. tarafından yapılmış, histolojik olarak sağ ventrikülün yerini yağ ve bağ dokusunun aldığı gösterilmiştir.

44. Gaetano Thiene Arrhythmogenic cardiomyopathy: from autopsy to genes and transgenic mice (SCVP Achievement Award Lecture, San Antonio, TX, February 27, 2011) Cardiovascular Pathology Volume 21, Issue 4 2012 229 - 239 http://dx.doi.org/10.1016/j.carpath.2011.09.012 Fig. 2 Professor Dalla Volta, the title of his original article, and the cardiac specimen at transplantation of one of his patients.

45. ARVC 1972’de Padua Ünv. den Vito Terribile pulmoner embolizm, konjestif kalp yetmezliği, palpitasyon hikayesi olan bir kadına otopsi yapmış, kalpte; İleri derecede dilatasyon Mural tromboz Sağ ventrikülde adipositas cordis Sol ventrikülde miyokardioskleroz alanları tespit etmiştir.

46. ARVC 1970’de Paris’ten GuyFontaine Sağ ventrikülden kaynaklanan non-iskemikventriküler taşikardiyi bildirmiştir. Tucson’dan Frank Marcus bu haber ile ilgilenip 1 yılını Paris’te! GuyFontaine’in yanında geçirip 1982’de sağ ventriküldisplazisi adı ile hastalığı tanımlamıştır. 1987-88’de AndreNavaPadua’danventriküler aritmisi olan bir ailedeki ani ölüm otopsilerini araştırarak hastalığın heredofamilyal yapısını ortaya koymuştur.

47. ARVC Bu çalışmalar üzerine Veneto bölgesinin desteklediği, AndreNava’nın yürüttüğü bir projede ani ölümün bu hastalığın ilk belirtisi olduğu postmortem çalışmalar ile gösterilmiştir. Bu projede 35 yaş altında 60 ani ölüm vakası toplanmış 12’sinde (%20) ARVC bulunmuştur. İlk dikkati çeken vaka 1977 yılında bisiklet şampiyonu genç bir doktorun tenis kortunda oyunun başlamasından 15 dakika sonra ölmesi olmuştur. Ventrikülerfibrilasyonun sebebinin iletim sistemi bozukluğu olmayıp sağ ventriküldeki yağ-bağ dokusu olduğu yıllar sonra anlaşılmıştır. “Neyi ararsan onu bulursun, neyi bilirsen onu tanırsın.”

48. ARVC • Bu çalışma N Eng J Med. 1988’de “sağ ventriküler KMP gençlerde ani ölümün bir diğer sebebi” başlığı ile yayınlanmıştır. • Bu yayınlanınca Naxos’tanNikosProtonotarius ve ark. Benzer bir malignkardiak hastalık gözlemlediklerini editöre mektup ile bildirmişler; • ARVC • Palmopalantarkeratozis • Yün gibi saçtan oluşan bir hastalığın görüldüğünü, ailenin Venedik’ten 1207 yılında göçen bir aile olduğunu bildirmişler. • DominicoCorradoARVC’nin Venedik bölgesinde sporcular arası ölümün %25’inde sorumlu olduğunu bildirmiştir.

49. ARVC • Dominico Corrado’nun bu çalışması Am J Med 1990’da yayınlandıktan sonra birçok araştırmacı şüpheye kapılarak Padua’ya gelip tüm materyali gözden geçirmiştir. • Gaetano Thiene bu duruma Sir James Mackenzie’nin sözünün uyduğunu söylüyor: • “Her medikal keşfin hikayesinde üç aşama vardır; • Birinci aşamada insanlar onun doğru olmadığını söylerler. • Daha sonra gerçeklik tekrarlayarak ortaya çıktıkça inkar edemez bu seferde önemli olmadığını söylerler. • Üçüncü aşamada keşfin önemi açıkça ortaya çıkınca da yeni bir şey değil ki derler.”

50. ARVC Bu çalışmalardan sonra Veneto bölgesinde genç sporcular seçilirken, diagnostik kriterlerin aranması ile gizli ARVC vakaları ortaya çıkarılmış, spor aktivitelerinde ani ölüm oranı %90 oranında azaltılmıştır.