ONKOLOJİ HASTALARINDA VENÖZ TROMBOEMBOLİ PROFLAKSİSİ

1. ONKOLOJİ HASTALARINDA VENÖZ TROMBOEMBOLİ PROFLAKSİSİ Dr. Numan EKİM Türk Toraks Derneği 15. Yıllık Kongresi 14 Nisan 2012

2. Bu toplantı konusu ile ilgili bir çıkar çatışması yoktur

3. Kanser ile akut VTE gelişimi arasındaki ilişki - Bouillaud ( 1823) ve - Trousseau ‘ nun (1865) ilk gözlemlerinden beri bilinmektedir White RH et al. Thrombosis Research (2007) 120 Suppl. 2, S29–S40

4. Kanser ve tromboz birlikteliği nelere yol açar? • Yüksek oranda komplikasyonlar ( özellikle VTE nüksü ) • Yaşam kalitesinde bozulma • Ölüm riskinin artması Nishioka J and Goodin S. J Oncol Pharm Pract 2007

5. Kanserli hastalarda VTE için risk faktörleri VTE için genel risk faktörleri Streiff MB.J Thromb Thrombolysis 2011 Cohen AT et al. Thromb Haemost 2005

6. Epidemiyolojik veriler - 1 Kanser, VTE oluşumu için major bir risk faktörü ( Kanserli olmayanlara göre kanserlilerde VTE 4 - 6 kat fazla ) • Kanserli olguların % 15-20 sinde VTE gelişmekte Bu oran aslında daha yüksek ! • ancak VTE, asemptomatik veya minimal semptomatik seyredebilmekte • semptomlara sıklıkla nonspesifik denmekte ya da altta yatan hastalığa bağlanmakta • Kanserli hastalarda • tanı konduktan sonraki ilk birkaç ayda • uzak metastaz varlığında • kalıtsal trombofilik faktörler de varsa VTE riski çok daha yüksek (otopsilerde bu oran % 50 ! ) Farge D. et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology 73 (2010) 31–46 Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1-13 Paolo Prandoni Intern Emerg Med 2010 ; 5 (Suppl 1):S27–S30

7. Epidemiyolojik veriler- 2 • Kanserde VTE riski ; • Tümörün karakterine ( histolojik tipi, yeri ve evresi ) bağlı • - Squamöz hücreli Ca’ ya göre adeno Ca’da 2 kat • fazla • - Lokalize olana göre metastatik olanda 2 kat fazla • - Sindirim sisteminin müsinöz adeno Ca • - Pankreas Ca • - Akciğer Ca • - Over Ca • - Akut promyelositik lösemi • - Myeloproliferatif hastalıkta risk yüksek • Kanserde VTE nüksü ; • - Kanser aktif ise • - Antineoplastik tedavi uygulanıyorsa artar • - Kanserde ölüm ve VTE ilişkisi ; • - Hospitalize kanser hastalarındaki ölümlerin • 1/7 sinden VTE sorumlu Farge D. et al. Critical Reviews in Onco / Hem ;2010 Lyman GH et al. J Clin Oncol; 2007 Prandoni P et al. Lancet Oncol ; 2005 Nishioka J and Goodin S. J Oncol Pharm Pract ;2007

8. Kanserli hastalarda VTE neden sık görülmekte ? • Koagulasyon aktivasyonu ( malign hücreler tarafından ) • İmmobilizasyon ( hastaların düşük performansına bağlı ) • Kemoterapi ve hormon tedavileri • platin deriveleri, • yüksek doz FU • mitomisin • tamoksifen • koloni stimüle edici faktörler • eritropoetin • thalidomide, lenalidomide ve bevacizumab içeren yeni tedavi rejimlerinde yüksek VTE oranları • Cerrahi girişimler • Santral venöz kateterler Lyman GH et al.J Clin Oncol 2007; 25: 1-13 Prandoni P et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401-410 Bick RL. N Engl J Med 2003; 349: 109-111

9. Tümör hücreleri ve trombozis / Koagulasyon aktivasyonu kemoterapi Monosit veya makrofaj Malign hücre IL-1 IL-6 Tümör nekrozis faktör Müsin: siyalik asit Prokoagülan aktivite Doku faktörü Faktör X Faktör VII Faktör XII Faktör VIIa Faktör Xa Faktör XIIa Trombin Protrombin Endotel hasarı Fibrin kümesi Fibrinojen Bick RL. N Engl J Med 2003; 349: 109-111

10. Malign hastalığın tedavisinin VTE gelişimine etkisi var mı ? EVET var - kemoterapi yapıldığında - cerrahi işlem uygulandığında - malign hastalığın evresine göre VTE gelişme riski artar. Huber O et al. Arch Surg 1992 ;127:310-313 Kakkar AK. J Clin Oncol 2009; 27:4881-4884

11. Kanserli hastalarda antikogulan tedavi esnasında VTE nüksü ve kanama riski yüksek mi ? EVET Prandoni P et al . Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002 ;100:3484–3488 Prospektif kohort çalışma 842 DVT’li olgu (181’ i kanserli ) Sonuç ; kanserli olgularda - VTE nüksü yüksek - Kanama riski yüksek Nedeni ; muhtemelen konvansiyonel antikoagulasyon ile inhibe olmayan kanser prokoagulanlarının salınımı Kakkar AK. J Clin Oncol 2009; 27:4881-4884

12. Kanser hastalarında Reküran VTE riskini belirlemede Lousada modeli Streiff MB.J Thromb Thrombolysis (2011) 31:282–294

13. Ayaktan kemoterapi alan onkoloji hastalarında VTE riski Khorana modeli PUANLAMA= 0 : düşük risk, 1- 2 : orta risk, ≥ 3 : yüksek risk Khorana AA et al J Thromb Haemost 2007 Streiff MB.J Thromb Thrombolysis 2011

14. Kolon kanserinin tanı konduğundaki evresine göre VTE insidansı White RH. et al Thrombosis Research ;2007 : 120 Suppl. 2, S29–S40

15. Lokal Evre Meme Kanserli Hastalarda VTE Gelişimine Göre Survi White RH. et al Thrombosis Research ;2007 : 120 Suppl. 2, S29–S40

16. PROFLAKSİ

17. Primer tromboflaksi • Kanser tanısından hemen sonra • Biyolojik olarak agresif tümörlere • Metastatik tümörlere • Birden fazla kronik komorbiditesi olanlara • Hastaneye yatan hastada yattığı sürece • Yatağa bağımlı olan hastalarda • Major cerrahi sonrasında hastaneden çıkanakadar yapılmalıdır Sekonder tromboflaksi - Bir kez VTE geçiren malign hastada ömür boyu - Aktif malignitesi devam edenlere White RH et al.Thrombosis Research 2007; 120 Suppl. 2, S29–S40 Prandoni P et al. Lancet Oncol 2005; 6: 401-410 Lee AYY. Thromb Res 2003; 110: 167-172 Zacharski LR et al. The Oncologist 2005; 10: 72-79

18. Uzamış tromboproflaksinin tromboz üzerine etkisi var mı ? EVET Kanserli ve kanserli olmayan 1037 hastayı kapsayan 4 çalışmadan (iki çift-kör ve iki açık) oluşan bir meta analiz I - sadece hastanade / kısa süreli proflaksi yapılan hastalar II - post operatif 4 - 5 hafta / uzamış proflaksi alan hastalar Postoperatif bilateral venografi ile DVT sıklığına bakıldığında ; Bottaro FJ et al . Thromb Haemost 99:1104-1111, 2008

19. Cerrahi kanser hastalarında VTE proflaksisi I. Farmakolojik yöntemler II. mekanik yöntemler

20. Cerrahi kanser hastalarında VTE proflaksisi -1 I. Farmakolojik yöntemler - Düşük doz UFH ve DMAH en fazla araştırılmış olanlarıdır Perioperatif olarak düşük doz UFH (günde 2-3 kez) veya DMAH (günde bir kez) tedavisine randomize olarak alınan kanser cerrahisi geçiren hastaları irdeleyen klinik çalışmaları kapsayan geniş bir meta analizde ; • DVT sıklığını • Tromboemboliyi • Komplikasyonları (major hemoraji, yara hematomu) • Perioperatif transfüzyon gereksinimini • Perioperatif mortaliteyi azaltmada etkin bulunmuşlardır Mismetti P et al : Br J Surg 88 : 913-930, 2001 Kakkar AK. J Clin Oncol 27:4881-4884, 2009

21. Cerrahi kanser hastalarında VTE proflaksisi - 2 II. Mekanik yöntemler - kompresyon çorapları - pnomatik baldır kompresyonu Venöz staz azalır / akım artar Tek başına tavsiye edilmez ! ( Farmakolojik yöntemler için kontrendikasyon olmadığı sürece ) Mismetti P et al : Br J Surg 88 : 913-930, 2001 Kakkar AK. J Clin Oncol 27:4881-4884, 2009

22. Major Cerrahi Sonrası tromboproflaksi ve fatal PE Major cerrahi uygulanan 23.000 hasta randomize olarak iki gruba ayrılıp heparinle (UFH ve DMAH) tromboproflaksi yapıldığında UFH ile DMAH arasında fark yok ! Haas S et al Thromb Haemost 94 : 814-19,2005 Kakkar AK. J Clin Oncol 27:4881-4884, 2009

23. Cerrahi Girişim Uygulanacak Kanserli Hastalarda VTE proflaksisi -1 PRATİK ÖNERİLER American Society of Clinical Oncology /ASCO European School of Medical Oncology /ESMO American College of Chest Physicians /ACCP önerileri 1- 30 dakikadan daha uzun süren laparotomi, laparoskopi veya torakotomi uygulanan kanserli hastalara kontrendikasyon yoksa UFH veya LMWH ile farmakolojik proflaksi uygulanmalıdır. Bu preoperatif olarak başlatılmalıdır 2- Mekanik yöntemler - Tek başına uygulanmamalı. Normalde farmakolojik yöntemlere eklenmelidir - Aktif bir kanama nedeniyle farmakolojik proflaksi yapılamıyorsa ancak o zaman tek başına kullanılabilir Kakkar AK. J Clin Oncol 27:4881-4884, 2009

24. Cerrahi Girişim Uygulanacak Kanserli Hastalarda VTE proflaksisi -2 3- Çok yüksek riskli hastalarda proflaksinin etkinliğini artırmak için farmakolojik ve mekanik yöntemler birlikte kullanılmalıdır 4- Proflaksiye postoperatif 7- 10 gün devam edilmelidir - Rezidüel malign hastalık - Obezite - VTE öyküsü gibi riskleri olan hastalarda tromboproflaksi süresi uzatılmalı ( 4 hafta) dır

25. KANSER HASTALARI VE WARFARİN

26. Kanserli Hastalarda warfarin tedavisini etkileyen (suboptimal !) durumlar 1- Gastrointestinal problemler - kusma - malnütrisyon - karaciğer disfonksiyonu 2- Warfarin ve bazı besinler arasındaki potansiyel etkileşimler 3- Uygulanan kemoterapi ( trombostopeni !) veya invaziv girişim (SVK !) nedeniyle antikoagulan tedavinin kesintiye uğraması 4- INR monitorizasyonu için sık venöz girişim / yaşam kalitesinin bozulması 5- Hastalar arasındaki genetik varyasyonlar - INR terapötik aralık içinde kalsa bile VTE nüksü tüm oral antikoagulan tedavi boyunca yüksek kalabilmekte Nishioka J and Goodin S. J Oncol Pharm Pract 2007

27. Malign hastalarda warfarinle tedavi başarısızlığı söz konusu mu ? EVET Warfarin kullanan malign hastalarda ; - rekürrens - major kanama görülme oranları yüksektir Sekonder profilakside ; DMAH, warfarinden daha üstün ve güvenli (6 ayda rekürrens oranı %9 ‘ a karşılık %17, p=0.002) Prandoni P et al. Lancet Oncol 2005 Lee AYY. N Engl J Med 2003 Lee Ayy. Pathophysiol Haemost Thromb 2003 Zacharski LR et al. The Oncologist 2005

28. Warfarin’ in ilaç etkileşimi Warfarinin antikogulan etkisini değiştiren ilaçlar - antiemetikler - growth faktör - antibiyotikler - steroidler - analjezikler CYP2C9 indükleyicisi olan bir antiemetik aprepitant - warfarinin plazma konsatrasyonunu ve dolayısıyla INR düzeyini verildikten sonraki iki hafta içinde azaltır ve tromboz riskini artırır CYP2C9 inhibitörü olan Azol antifungaller ve kinolonlar - warfarinin plazma konsantrasyonunu ve dolayısıyla INR düzeyini artırarak bu hastalarda kanama riskini artırır. Sefalosporinler ve salisilatlar - platelet agregasyonu ve prokoagulan faktörlerin inhibisyonu ile kanamaya eğilimi

29. Onkoloji ilaçları / warfarin etkileşimiINR’ yi azaltan ilaçlar – Tromboz Riski !

30. Onkoloji ilaçları / warfarin etkileşimiINR’ yi artıran ilaçlar - Kanama Riski ! Terapötik INR için bu ilaçların doz ayarlaması gerekli Yoksa antikoagulasyon, VTE nüksü veya kanama ile sonuçlanır !

31. KANSER HASTALARI VE DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER (DMAH)

32. DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLERİN (DMAH) AVANTAJLARI 1 - Çok daha stabil antikoagulan etkileri var (UFH ve warfarin’in aksine ) 2 - İlaç etkileşimleri öngörülebilir 3 - İnvaziv girişim gerektiğinde tedavideki kesinti süresi uzun değil (etkisi hızlı başlayıp hızlı sonlandığı için) 4 - Sık / rutin laboratuvar monitorizasyonu gerekmez Nishioka J and Goodin S. J Oncol Pharm Pract 2007

33. VTE nüksü açısından DMAH ile warfarin arasında fark var mı ? EVET Nishioka J and Goodin S. J Oncol Pharm Pract 2007

34. Onkolojik hastalarda VTE proflaksisinde ilaç seçenekleri NCCN (National Cancer Center Network ) rehberi / 2010 ¶Kanser cerrahisi uygulanan yüksek riskli hastalarda veya talidomide / lenalidomide içeren kombine kemoterapi alanlarda ayaktan VTE proflaksisi uzatılmalıdır ( 4 haftaya kadar) Streiff MB.J Thromb Thrombolysis (2011) 31:282–294

35. Malign hastalarda VTE proflaksisi için rehber önerileri Lyman GH et al.J Clin Oncol 2007; 25: 1-13

36. Malign hastalarda VTE proflaksisi için rehber önerileri -1 VTE öyküsü olmayan ve ayaktan sistemik kemoterapi alan hastalar - Rutin profilaksi önerilmiyor - Kemoterapi veya dexametazon ile beraber thalidomid veya lenalidomide alanlarda DMAH veya warfarin (INR:1.5) Hastanede yatan malign hastalar - Aktif kanaması yada antikoagülasyon için kontrendikasyonu yoksa ; UFH / DMAH / fondaparinux VTE geçirmiş hastalarda rekürrensi önlemek için - Akut dönem tedavisi sonrası en az 6 ay DMAH tercih edilmeli DMAH verilemezse warfarin (INR : 2-3) - Aktif kanseri olan hastalara (metastatik hastalık veya kemoterapi) süresiz antikoagülasyon yapılmalı - DMAH altında PE geçiren ya da antikoagülasyonun kontrendike olduğu olgularda vena kava filtresi kullanılabilir Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1-13

37. Malign hastalarda VTE proflaksisi için rehber önerileri -2 Operasyon geçirecek kanserli hastalar - Tüm olgulara antikoagülasyon yapılmalı - Mekanik profilaksi antikoagülanların kontrendike olması dışında tek başına uygulanmamalı - Rezidü tümörü olan major abdominal, pelvik cerrahilerde, obez olgularda ve geçirilmiş VTE öyküsü olanlarda DMAH 4 hafta verilmeli VTE olmaksızın survi iyileştirmek amaçlı - RCT ve metaanalizler ümit verici ancak değişken sonuçlar verdiği için rutin önerilmiyor. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1-13

38. KANSERLİ HASTALARDA VENA KAVA İNFERİOR FİLTRESİ ?

39. Retrospektif bir çalışma VTE’ li 206 kanser hastası Vena kava inferior filtresi (VKİ) / antikoagulan tedavi survi üzerine etkisi Üç grup hasta; I - Antikoagulan grubu (62 olgu) II - VKİ filtresi grubu ; (77 olgu) III - VKİ filtresi + Antikoagulan grubu (67 olgu) 5 olgu çeşitli nedenlerle çalışma dışı. Toplam 201 hasta

40. Tedavi şekline göre komplikasyonların dağılımı

41. Sonuç Gruplar arasında yaş, cinsiyet ve diğer özellikler açısından fark olmamasına karşın; Median survi • VKİ filtresi ; 2 ay • VKİ + Antikoagulan ; 3. 25 ay • Antikogulan ; 13 ay P<.0002 Antikogulan gruba göre ölüm riski filtre grubunda 2 kat fazla

42. SONUÇLAR -1 1- Ayaktan kemoterapi alan ve VTE öyküsü olmayanlarda rutin profilaksiye gerek yok Kemoterapi / dexametazon + thalidomid /lenalidomide alanlarda DMAH veya warfarin le proflkaksi 2- Hastanede yatan malign hastalarda UFH / DMAH / fondaparinux ile proflaksi 3- VTE geçirmiş hastalarda rekürrensi önlemek için : - Akut dönem tedavisi sonrası en az 6 ay DMAH tercih edilmeli - Aktif kanseri olan hastalara (metastatik hastalık veya kemoterapi) süresiz antikoagülasyon yapılmalı

43. SONUÇLAR - 2 4- 30 dk.dan uzun cerrahi girişim uygulanan hastalarda farmakolojik proflaksi (7-10 gün) Eğer rezidüel tümör, obezite, VTE öyküsü varsa süre 4 hafta 5- Mekanik yöntemler (kompr. çorabı, pnomatik baldır kompresyonu ) tek başına mümkünse uygulanmamalı 6- Warfarin birçok bakımdan (ilaç/ besin etkileşimi, invazif girişim vb.) proflakside tercih edilmemeli 7- DMAH, warfarine göre daha avantajlı (ilaç etkileşimi azlığı, tedavi kesinti süresi azlığı, monitorizasyon gerektirmemesi vb.) 8- VKI filtresi zorunlu olmadıkça uygulanmamalı