GENETICA DE POBLACIONES

1. GENETICA DE POBLACIONES Prof. Rafael Blanco, Programa de Genetica Humana, ICBM, Facultad de Medicina, U. de Chile

2. La mantención de la variabilidad genética en poblaciones mendelianas. ¿Qué estudia la Genética de Poblaciones?

3. ¿A qué se debe que los seres humanos sean individualmente considerados únicos y, sin embargo, se puedan agrupar en poblaciones distintas?

4. ¿Cómo se originó esta variabilidad? • ¿Es estable o cambia con el tiempo? • ¿Qué mecanismos la mantienen? • ¿Qué consecuencias ha tenido la evolución cultural sobre la evolución biológica humana?

5. TEMA CENTRAL • “La mantención de la • variabilidad genética en poblaciones mendelianas”

6. Factores que cambian las frecuencias génicas en las poblaciones Deriva genética Migración Mutación Selección Natural

7. AGENTES EVOLUTIVOS Procesos sistemáticos ( es predecible la magnitud y dirección de los cambios en la frecuencia genica que introducen en las poblaciones mendelianas) • Mutación • Migración • Selección Procesos dispersivos (su acción es predecible en magnitud pero no en direccionalidad) • Deriva genética • Endogamia o consanguinidad

8. MUTACION

9. Cambio estable en el material genético. • Fuente última de variación genética. Genera variación de novo. • Es aleatorio (independiente, no dirigida) de la función del gen. • La tasa de mutación es de 1 en 10-5 cuando muta un alelo de cada millón de alelos en una generación. • Las tasas de mutación espontáneas son muy bajas, y por ello no pueden producir cambios de frecuencias (por generación) rápidos en las poblaciones.

10. Las mutaciones más frecuentes –un 80% del total de las mutaciones a nivel de DNA- son las causadas por adición o deleción de pares de bases. El hecho de añadir o sustraer una base puede producir –si cae en la región codificada de un gen- un corrimiento en la pauta de lectura por tripletes. Este desplazamiento provocará cambios que se traducirán en la codificación de una proteína distinta y a ello se debe el efecto deletéreo de muchas mutaciones. Se estima que la media de la tasa de mutación por nucleótido en humanos es de 2.5 x 10-8 ode unas 175 mutaciones por genoma diploide y por generación. Las tasas de mutación debidas a elementos debidas a elementos transponibles son aproximadamente dos ordenes de magnitud más elevadas que las producidas por otros mecanismos.

11. Las mutaciones a nivel cromosómico pueden afectar tanto a fragmentos de cromosomas, como a cromosomas enteros. Estas mutaciones suelen producirse durante la división celular e implican reordenaciones del material ya existente. Estas mutaciones a nivel cromosómico pueden ser : :: Mutaciones Estructurales : Afectan a la estructura o forma de un cromosoma en particular. :: Mutaciones Numéricas : Afectan al número total de cromosomas que forman parte de un individuo.

12. MUTACIONES A NIVEL DE DNA Errores en el proceso de replicación o reparación MUTACION DE TRANSICION MUTACION DE TRANSVERSION

13. Si dos alelos A y a están en Eq H-W, pero en una determinada generación en individuos Aa el gen “A” muta a “a” dichos individuos sólo producirán gametos “a”. En la generación subsiguiente habrá aumentado la proporción de individuos Aa y aa y disminuido los AA.

14. Pero este cambio será insignificante o nulo si la mutación tiene lugar en un solo individuo de la población, ya que la mutación tiene una probabilidad infinitamente pequeña de sobrevivir, a menos que la mutación signifique ventajas selectivas considerables y la población sea pequeña.

15. Mutaciones Recurrentes Cada acontecimiento mutacional vuelve a repetirse con una frecuencia “” determinada promoviendo una presión de mutación sobre la estabilidad del reservorio génico.

16. Po = Frecuencia de alelo A en la generación inicial. A. Go = frecuencia A = po A a  Frecuencia de A(p) disminuirá en la cantidad p = po B. G1 = Frecuencia A = p1 = po – p p2 = po (1-) (1-) p1 = po – po p2 = po (1-)2 p1 = po (1-) pn = po (1-µ)n p2 = p1 (1-) qn = 1 - po (1-)n

17. Ej : p (A) = 0.430 q (a) = 0.570 Tasa de mutación = 0.00001 p3 = 0.430 (1-0.00001)3 = 0.430 x 0.99995 = 0.429 q3 = 1-0.429 = 0.571.

18. Así se puede llegar a calcular que para una tasa 1.10-5 y frecuencia po de A = 0.96 se requerirán 69000 generaciones para que disminuya en ¼ (p=0.24) y casi medio millón de generaciones (483.000) para que la frecuencia original de 0.96 cambie a 0.007, es decir, para alcanzar una situación próxima a la sustitución de un alelo por otro.

19. La enorme cantidad de generaciones requeridas nos indica la escasa incidencia que guarda la mutación en el cambio de las frecuencias génicas en las poblaciones mendelianas.

20. Mutaciones Reversibles Tasa v (a A)  Adición de A en vq ( p) A a (q) v Substracción de A en  (1-q) p = 1-q  (1-q) = vq  – q = vq  = vq + uq  = q (+v)  v q = p =  + v  + v

21. Cuando las adiciones igualen a las sustracciones, las frecuencias génicas estarán en equilibrio bajo las presiones de mutación recurrente y reversible.

23. Selección Natural A esta conservación de las variaciones y diferencias individualmente favorables y a la destrucción de las que son perjudiciales, la he llamado selección natural o supervivencia de los más aptos. Charles Darwin

24. Como nacen muchos más individuos que los que tienen posibilidad de sobrevivir y, por lo tanto, como hay una lucha por la existencia que se repite constantemente, se deduce que todo ser, por poco que varíe de un modo que le sea provechosos, tendrá una mayor probabilidad de sobrevivir bajo las complejas y a veces cambiantes condiciones de vida, viéndose así seleccionado por la naturaleza. En razón del fuerte principio de la herencia, toda variedad seleccionada tenderá a propagar su nueva forma modificada” (Darwin, Origin of Species, Introducción).

25. Para DARWIN y sus continuadores, la selección natural era un aspecto de la mortalidad diferencial, y según este concepto, se destacaba el valor de vida o muerte que pueden tener los distintos caracteres en la lucha por la existencia.

26. Para la teoría moderna, el concepto de selección denota la reproducción diferencial y determinista (no fortuita) de diferentes genotipos. En ésta intervienen : viabilidad, longevidad, fecundidad, vagilidad diferencial,( diferente capacidad de migración) y diferente aptitud para el apareamiento,

27. Según el grado de ploidía de los organismos considerados la selección puede ser : Selección gamética : referida a gametos y organismos haploides. Selección cigótica : referida a organismos diploides.

28. Según la relación de dominancia de los alelos considerados la selección puede ser : Selección contra dominantes : conduce a la desaparición del alelo en cuestión. Selección contra recesivos : disminuye la frecuencia del alelo a una velocidad cada vez menor. Selección favorable a heterocigotos : que conduce a un polimorfismo equilibrado.

29. Existen dos mecanismos principales a través de los cuales algunos tipos genéticos pueden dejar más (o menos) descendientes que otros tipos.

30. 1° Un individuo puede dejar un mayor número de descendientes porque es más capaz de resistir una condición medioambiental adversa y así sobrevivir hasta la vida adulta o hasta la madurez sexual. En este caso el efecto se manifiesta a través de una “sobrevida” diferencial (o bien una mortalidad diferencial) de los otros tipos genéticos.

31. 2° Puede haber diferencias en el número de descendientes, esto es una fertilidad diferencial. Ambos mecanismos, sobrevida y fertilidad diferencial deben ser tomados en cuenta ya que, el número de descendientes depende de ambos. Es importante recordar que, la sobrevivencia y la fertilidad se miden en relación a un mediombiente específicos.

32. Hay que tener en cuenta que la selección actúa sobre los fenotipos y no directamente sobre los genes. Esto implica que los genes mutantes recesivos no estén expuestos a la selección hasta que sus frecuencias sean suficientemente altas en la población como para que se produzcan homozigotos.

33. La eficancia darwiniana o valor adaptativo es una medida del éxito reproductivo Supongamos que de tres posibles genotipos, AA, Aa, aa, en el que A es el dominante, los individuos homocigotos recesivos produzcan menos descendencia que los individuos poseedores de los otros genotipos.

34. El valor adaptativo se simboliza por W y como es un valor relativo al genotipo más favorable se le da un valor de W=1; a los restantes se les expresa como fracciones decimales de ese patrón. Resulta claro que los genotipos de menor valor adaptativo habrán sido afectados por una presión de selección, que se mide por el coeficiente s de selección.

35. Selección en contra del homocigoto recesivo: un locus con dos alelos, A y a s = coeficiente selección

36. El valor de s para este caso puede variar desde 0 hasta 1. Cuando s vale 0, es porque el recesivo homocigoto no ofrece ninguna desventaja selectiva, mientras que cuando s vale 1, significa que el homocigota recesivo es letal.

37. Los distintos genotipos poseen distinto valor adaptativo en determinadas condiciones del medio, se producirán cambios en la composición génica de la población involucrada mientras persista la misma presión de selección.

39. La anemia falciforme es bastante frecuente en algunas regiones de Africa y Asia donde la malaria es endémica.

41. Las hemoglobinas son de las proteínas más comunes en el cuerpo, alrededor de un kilogramo de hemoglobina (alrededor del 98%) como hemoglobina A, un tetrámero, que consta de dos cadenas polipeptídicas α y dos β; codificadas por diferentes loci. La cadena β de la hemoglobina consta de 146 aminoácidos. La única diferencia entre individuos normales y pacientes con anemia falciforme es que la β normal tiene ácido glutámico en la posición seis, mientras que la β falciforme tiene valina en esta posición.

42. El ácido glutámico (Glu) está codificado por cualquiera de los codones GAA y GAG, mientras que la valina (Val) está codificada por cualquiera de los cuatro codones, GUU, GUC, GUA o GUG. Por lo tanto, una mutación que cambia la segunda A en una U en el triplete que codifica para el ácido glutámico originará un triplete que codifique para la valina, siendo así responsable de la anemia falciforme.

43. Esta diferencia aparentemente trivial tiene serias consecuencias sobre la salud: alrededor de 100.000 personas mueren cada año en el mundo debido a que son homocigotos para el alelo falciforme.

44. La condición anémica de los pacientes falciformes se debe a las propiedades de la valina y el ácido glutámico. Las proteínas tienen configuraciones plegadas con algunos aminoácidos situados en el interior de la molécula y otros hacia el exterior. El ácido glutámico (exterior)es un aminoácido hidrófilo pero la valina es un aminoácido hidrófobo.

45. Cuando en la 6ª posición de la cadena β está presente una valina , la solubilidad de la hemoglobina disminuye considerablemente, al menos bajo condiciones de baja presión de oxígeno. En los estrechos capilares sanguíneos la hemoglobina falciforme tiende a cristalizar y los glóbulos rojos de la sangre a romperse y se produce una severa anemia. Los individuos homocigotos para el alelo falciforme normalmente mueren antes de la edad adulta.

46. La resistencia de los heterocigotos a la malaria deriva de que producen ambas formas de hemoglobina, normal y falciforme. La hemoglobina normal les permite funcionar normalmente, aunque tienden a mostrar fatiga más fácilmente cuando hacen ejercicios violentos. Por otra parte, los glóbulos rojos de la sangre que contienen hemoglobina falciforme tienden a romperse.

47. En consecuencia, el parásito de la malaria, que se multiplica en los glóbulos rojos y se alimenta de la hemoglobina, encuentra un ambiente mucho menos favorable en los individuos que contienen hemoglobina falciforme que en aquellos que sólo tienen hemoglobina normal. De ahí la menor incidencia de la malaria entre los primeros.

48. Selección a favor del heterocigoto

49. Estimación de eficacia a partir de desvíos del equilibrio de Hardy Weinberg

50. X • La selección natural: • -El proceso de selección • Selección fenotípica (causa) • Selección genotípica (efecto) Selección fenotípica