BIOTECHNOLOGY

1. BIOTECHNOLOGY 药品注册培训 许伟明 2012.08

2. 问题 • 一、是否熟悉或者基本熟悉药品注册管理法律、法规和药品注册的技术要求？

3. 问题 • 二，知道或者基本知道对每一项申报资料的技术要求和药审中心对每项申报资料审评的关注重点在哪里？

4. 问题 • 三、有木有以各种方式同药审中心沟通过，比如电话咨询，预约沟通，参加新药评审会议等？

5. 问题 • 四、是否了解CDE各部门分工情况和责任人员？

6. 问题 • 五、是否经常上CDE网站？

7. 问题 • 六、有没有仔细看过SFDA发布的技术指导原则、技术要求和标准？

8. 问题 • 七、最后一个问题，国家药监局十七号令和二十八号令是什么，有何区别？

9. 目录 第一章：新药注册要求和程序 第一节：药品注册概述 第二节：新药注册管理 第三节：进口药品、仿制药品、非处方药的注册管理 第四节：药品补充申请和再注册 第五节：药品注册有关规定与法律责任

10. 目录 第二章 新药注册申报资料的技术要求

11. 目录 第三章：国际注册的基本知识 • FDA认证 • COS认证 • CTD文件简介

12. 第一章 • 第一节 药品注册概述 • 知识要求： • 掌握药品注册的概念与分类、新药与药品注册标准的概念及药品批准文号的识别 • 熟悉药品注册标准的管理、新药的技术转让、《进口药品注册证》、《医疗产品注册证》、新药证书号格式 • 了解新药的申报与审批程序与操作步骤、药物研究的分类

13. 1. 国家法律 ！中华人民共和国药品管理法  2. 部分规章 新药审批办法、新生物制品审批办法、 新药保护和技术转让的规定、 仿制药审批办法 、 进口药品管理办法  同时，对药品研制、临床和生产全过程，国家药品监督管理局出台了规范性要求：？ Good Laboratory Practice ，GLP，Good clinical Practice，GCP， Good Manufacturing Practice ，GMP 药品申报和审批的有关法规和要求

14. 3. 技术指导性文件 为帮助和指导新药研制单位用科学规范的方法开展新药研究申报工作，参照发达国家标准，结合我国的实际，对新药研究的技术要求做了详细的规定，他们虽不是法规，但根据这些规定就能得到可靠的研究结果，同时，也是药审、药政机构审批的依据。 新药（西药）临床前药学、药理学和毒理学评价指导原则 新药（西药）临床研究指导原则 中药新药研究指南

15. 药品审评和注册的管理机构 国家药品监督管理局药品注册司：负责起草有关规章并组织实施药品审评和注册的管理机构，代表国家药品监督管理局收审、下达审评任务、批准、发证  。 国家药品监督管理局药品审评中心：负责新药、进口药和仿制药品的技术审评工作  中国药品生物制品检定院：对生物制品、第一类化学药品、第一类中药新药、根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型、或增加新的适应症的品种，两家以上生产需统一质量标准的同一品种和进口药品，进行质量标准实验室技术复核，新药的标准品、对照品的标定和分发

16. 国家药典委员会：负责新药试行质量标准转正的技术审核工作国家药典委员会：负责新药试行质量标准转正的技术审核工作 国家中药保护委员会 省级、自治区、直辖市药品监督部门：负责受理辖区内新药、仿制药，并完成初审工作。

17. 国家食品药品监督管理局令 第28号 《药品注册管理办法》于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起实施。 局长：邵明立 二00七年七月十日

18. 药品注册术语 药品注册：：指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册申请人：指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构 药品注册申请：包括新药申请、仿制药品申请、进口药品申请、补充申请、再注册申请 一、药品注册的含义及有关术语

19. 4、新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。4、新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。 5、进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册 6、仿制药品申请：是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。

20. 7、补充申请：是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。7、补充申请：是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。 8、药品的再注册：支队药品批准证明文件有效期满后军需生产、进口的药品实施的审批过程。 9、进口药品分包装：药品在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、黏贴标签 和我们关系不大，但对企业很重要！

21. 第二节 新药注册管理

22. 药品注册管理的目的意义 把握药品质量，确保用药安全有效 鼓励创新，促进开发新药 加快审批进度，促进科学发展

23. 一、新药的定义和注册分类 （一）新药的定义 新药：系指未曾在中国境内上市销售的药品。 已生产的药品①改变剂型、②改变给药途径的，亦按新药管理

24. 1、中药、天然药物注册分类 （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物中提取的有效成份及其制剂； （2）新发现的中药材及其制剂； （3）新的中药材代用品； （4）药材新的药用部位制成的制剂； （5）未在国内上市销售的从从植物、动物、矿物中提取的有效成份及其制剂； （6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂； （7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂； （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂； （9）仿制药 （二）新药分类

25. (1).未在国内外上市销售的药品： 1.1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 1.2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 1.3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 1.4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； 1.5）新的复方制剂； 1.6）已在国内外上市销售的制剂增加国内外均未批准的新的适应症。 2、化学药品：

26. （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 （2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 （3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； 2）已在国外上市销售的复方制剂； 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 （4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。

27. 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 3、治疗用生物制品

28. 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。

29. 综述资料： 药学研究资料： 药理毒理研究资料： 临床试验资料： 二、新药申报资料项目

30. （一）临床前研究内容 1、药学研究： 包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究； 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 2．药理研究：一般药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等 3．毒理研究：急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等 三、新药临床前研究

31. （二）临床前研究的要求 药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》即GLP。 三、新药临床前研究

32. 药物临床研究必须经SFDA批准后实施。 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。 四、新药的临床研究

33. 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 （1）Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 要求：开放试验； 病例：20-30例。 （一）临床试验的分期及最低病例数要求

34. （2）Ⅱ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。 要求：盲法对照试验； 病例：≥100例。

35. （3）Ⅲ期临床试验 治疗作用确证阶段。 要求：盲法对照和开放试验； 病例：试验组≥300例。

36. （4）Ⅳ期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等 要求：开放试验； 病例：≥2000例

37. 2、生物等效性试验： 与已生产对照药品的生物利用度比较试验。 要求：盲法或开放试验；病例：18-24例

38. 药物临床试验场所 申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验 临床研究用药制备和使用管理 临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。 （二）药物临床试验的质量管理

39. 按时向药品监督管理部门报送资料临床研究方案及相关资料按时向药品监督管理部门报送资料临床研究方案及相关资料 应按规定在临床研究实施前报送SFDA和省级药品监督管理局。申请人完成每期临床试验后，应提交临床研究和统计分析报告。临床研究时间超过1年的，申请人每年都应提交研究进展报告。药学研究年度报告！ （二）药物临床试验的质量管理

40. 临床研究批文的有效时限 药物临床研究被批准后应当在2年内实施，逾期作废，应当重新申请。 保障受试者安全 临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省级药品监督管理部门，可以责令暂停或终止临床研究。 （二）药物临床试验的质量管理

41. （一）新药申报与审批程序新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。（一）新药申报与审批程序新药注册申报与审批，分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。 省级药品监督管理部门负责初审 指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核 SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评 五、新药的申报与审批

42. 1．对报送材料的要求 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠； 引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等； 未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。 外文资料应当按照要求提供中文译本。 （二）新药审批有关规定

43. 2．联合研制的新药申报 多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。 除加快审批创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。 （二）新药审批有关规定

44. 3、新药临床研究的审批程序 申请人填写《药品注册申请表》→省FDA ：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床研究批件》 （二）新药审批有关规定

45. 4、新药报生产的审批程序 申请人报送临床研究资料等→省FDA ：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》 →新药证书，同时发布药品注册标准和说明书→（具《药品生产许可证者》）药品批准文号 样品生产要求：在具有《药品生产许可证》、《药品GMP》认证证书的车间生产 （二）新药审批有关规定

46. 5．新药的药品说明书 药品说明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。 药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。 药品说明书必须按照SFDA的规定印制。 （二）新药审批有关规定

47. （一）新药的监测期 SFDA根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口。 新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。 六、新药监测期的管理

48. 监测期内的新药，药品生产企业应当经常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。监测期内的新药，药品生产企业应当经常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。 省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告SFDA。 六、新药监测期的管理

49. 设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。 新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。 （三）涉及监测期新药其它药物的申请审批

50. 新药进入监测期时，SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请。新药进入监测期时，SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请。 （三）涉及监测期新药其它药物 的申请审批