Download
1 / 45
460 likes | 981 Views
Heterotopik Ossifikasyonun Profilaksisi. Heterotopik ossifikasyon.
E N D
Heterotopik ossifikasyon • Normalde kemikleşmenin gözlenmediği iskelet yapısının dışındaki dokularda (kas tabakaları arasındaki bağ dokusu) trabeküler kemiğin oluşması ve yerleşmesiyle karakterize bir süreçtir. Yeni kemik dokusu iskelet sisteminin hemen komşuluğunda olmasına rağmen periost ile bağlantısı yoktur.
Heterotopik ossifikasyon travmanın, elektif şartlarda yapılmış olsa bile cerrahinin, nörolojik yaralanmaların ve çeşitli yanıkların potansiyel komplikasyonudur. Asetabular kırığı takiben yapılan açık redüksiyonlu internal fiksasyon (ORİF) operasyonu ya da total kalça artroplastisi nedeniyle Heterotopik ossifikasyonun en sık yerleştiği vücut bölgesi kalça eklemi çevresidir.
Kalça artroplastisini takiben HO gelişme insidansı %5’le %90 arasında değişen oranlarla rapor edilmesine rağmen vakaların yalnızca %3 ila %7’si ağır bir kliniğe sahip olurlar. Total diz artroplastisi sonrası HO görülme insidansı daha da düşüktür (%3.8 ve %39) ve yaklaşık %1 kadarı semptomatiktir.
Bu makalenin amacı HO’nun mevcut tedavi ve profilaksisine ilaveten önlenmesine yönelik yapılan araştırmaları gözden geçirmektir.
Heterotopik Ossifikasyonun mekanizmaları: • HO etyolojisi 3 ana başlıkta ele alınabilir. Bunlar: • Nörolojik, • Genetik ve • Travmatik nedenlerdir HO etyolojisi sınıflandırılmasına karşın kesin patofizyolojisi bilinmezliğini korumaktadır.
Hastalığa katkısı olduğu söylenen bir çok faktör bulunmaktadır. Örneğin: özellikle PGE-2 olmak üzere prostoglandinlerin aktivitesi, uzamış immobilizasyon, parathormon ile kalsitonin aktivite arasındaki dengenin bozulması. Bu faktörler mezenkimal kök hücrelerin osteoblastik prekürsörlere uygunsuz olarak diferansiasyonuna zemin hazırlar.
Ayrıca kalça artroplastisi, posttravmatik artrit, hipertrofik osteoartrit, romatoid artrit, ankliozan spondilit, DİSH, osteonekroz, Paget Hastalığı ve erkek cinsiyet de hastalığa zemin hazırlayan risk faktörleri arasında yer alırlar.
Enflamasyon ve hücre ölümünün neden olduğu lokal pH ve hücre matriksinin değişiklikleri kalsiyumun hidroksiapatit kristalleri içinde birikimine katkıda bulunmaktadır. BMPs (Kemik Morfojenik Proteinler) gibi büyüme faktörleri; osteoblast progenitörleri etkileyerek mineralizasyonu ve kemik formasyonunu uyarırlar.
SIK KULLANILAN PROFİLAKTİK MODALİTELER: • NSAİ İlaçlar: • İndometazinin profilaktik etkinliği kabul görmektedir. Ayrıca HO önlenmesine, gelişen HO’nun boyutlarının küçülmesine ve HO’nun ilk dönemlerinde inflamasyonu önlemeye yardımcı olduğu gösterilmiştir. İndometazin basit ve düşük maliyetli bir seçenektir. • Aspirinin benzer yararlı etkileri yoktur.
İndometazin özellikle PGE2 olmak üzere prostoglandin aracılı kemik oluşumunu ve direk etki ile osteoprogenitör hücrelerin diferansiasyonunu inhibe etmektedir. • Yapılan çalışmalarda operasyon öncesinde kullanılan NSAİ İlaçların HO gelişimini önlemede plaseboya göre %59 daha üstün olduğu gösterilmiştir.
Bu çalışmalara göre yapılacak istatistiki hesaba göre operasyon öncesi kullanılacak olan NSAİ ilaçların her 100.000 TKA operasyonu sonrasında görülecek HO vaka sayısında 10.000 ila 20.000 azalma sağlama potansiyeline sahip oldukları görülmektedir.
Non-selektif NSAİ ilaç kullanımına ait bir yan etki de post operatif kanama sorunudur. • İndometazinin neden olduğu COX-1 inhibisyonu plateletlerin agregasyonu için zorunlu olan Tromboksan A-2’nin üretimini azaltmaktadır.
Bununla birlikte tüm çalışmalarda aynı sonuca varılmamaktadır. • Karunakar’ın çalışmasında asetabulum fraktürlü hastalarda operasyon sonrası kullanılan İndometazinin plaseboya üstün olmadığı gösterilmiştir
Bir başka çalışmada (Fransen) TKA takiben İbuprofen kullanılmıştır. • Çalışma sonucunda HO’nun oluşumunu radyografik veriler baz alınarak %31 kadar azalttığı ve post operatif 6-12 ay içinde ne ağrıda ne de fiziksel fonksiyonda anlamlı bir iyileşme sağlayamamıştır.
Yüzde olarak elde edilen rakam oldukça yüksek olmasına rağmen Brooker Grade 3-4 olan kliniği ağır vakalarda ibuprofenin etkinliği %2.5 dolaylarında kalmaktadır. • Yine aynı çalışmada plaseboya ait veriler %6’dır. • Bunlara ilaveten İbuprofen tedavi grubunda major kanama komplikasyonlarında anlamlı artış tespit edilmiştir.
COX-2 Selektif NSAİ ilaç (Meloksikam) kullanımı ile operasyon sırasında ve sonrasında meydana gelen kan kaybında %17 azalma sağlanmıştır. Ayrıca daha az GİS yan etkisi kaydedilmektedir. • Öte yandan COX-2 NSAİ ilaçlar kardiyovasküler olay riskini artırmaktadır. • Bu nedenle İndometazin HO’nun NSAİ ilaçlarla önleminde kullanılabilecek ilaçlar içinde altın standart tedavi yöntemidir
Radyoterapi: Kemik dokusuna verilen radyasyonun kemiğin büyümesine ve iyileşmesine olan etkileri 1958 ve 1971 yıllarında yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. • 1981’de Coventry’nin 42 hasta üzerinde yaptığı çalışmada RT’nin faydasından bahsedilmiştir.
Günümüzde RT (hem preop hem postop dönemde) kırık sonrası, tramvaya sekonder manipülasyonda yada ortopedik operasyonlarda, hem pre hem post operatif dönemde profilaktik olarak kullanılmaktadır.
RT’nin pek çok potansiyel yan etkisi bulunmaktadır. • Örneğin teorik olarak RT ye bağlı karsinogenez gelişimi bilinmektedir. • Ancak HO profilaksisi amacıyla RT almış hastalarda radyasyonun indüklediği Tümör rapor edilmemiştir.
Bu olumlu neticenin hem verilen radyasyon dozunun düşük oluşuna hem de RT verilen hasta popülasyonunun ileri yaşa ait hastalardan oluştuğuna bağlı olduğu düşünülmektedir. • Zira radyasyona maruz kalan hastalarda karsinogenez gelişimi için 15 ila 24 yıl kadar bir latent periyodun geçmesi gerekmektedir.
HO profilaksisi amacıyla RT alan hastaların çok azı bu latent dönemin sonuna kadar hayatta kalabilmektedir. • Bu bakımdan genç hastlarda RT nin ileri dönem karsinogenetik komplikasyonları konusunda yeni araştırmaların yapılması gerekmektedir.
RT’ye bağlı bir diğer muhtemel komplikasyon ise örneğin revizyon operasyonu yapılan hastalarda trokanterik osteotomi bölgesinin non-unionudur. • Yine HO profilaksisi amacıyla RT alan erkek hastalarda radyasyonun testis dokusu üzerine de bir takım etkileri söz konusudur.
Radyasyonun potansiyel etkilerini en aza indirebilmek için osteotomi bölgesine ve gonadal organların önüne ışının geçişini azaltabilecek kurşun kalkan konulması önerilmektedirler.
RT ve NSAİ ilaçlardan hangisinin daha etkin olduğu konusunda yapılan çalışmalarda ise ikisinin de etkin olduğu sonucuna varılmış. • Hangi tedavinin tercih edileceğine yönelik klinik karar etkinlikten çok yan etkiler, maliyet ve ulaşılabilirlik açılarından değerlendirilmelidir.
Straus’un 2008’de yaptığı çalışmanın sonuçlarına göre etkinlik ve tüm maliyet de hesaplandığında NSAİ ilaçlara göre daha az ciddi yan etki ve komplikasyon insidansı nedeniyle RT daha avantajlı bulunmuş. • Yine aynı sonuca ulaşan başka çalışmalar da bulunmaktadır.
Kölb’ün 301 hasta üzerinde yaptığı randomize çalışmada hastalar 113 tanesi NSAİD, 95’i 5 Gy* dozunda radyasyonla, 93’ü 7 Gy dozunda radyasyonla tedaviye alınmak üzere 3 grup halinde incelenmişler. • HO’nun profilaksisinde en etkin tedavi yönteminin 7 Gy dozunda verilen RT olduğu sonucuna ulaşılmış. *1 gy: ışınlanmış maddenin 1kg.ına 1 joule.lük enerji veren radyasyon miktarı
. Pakos’un çalışmasında da benzer sonuçlara ulaşılmasına rağmen Broker Grade 3-4 olan hastalar üzerinde %1.2 lik bir risk azalması sağlanabilmiştir.
Kombine Tedavi: • Bir diğer tedavi seçeneği olarak NSAİ ilaçlarla RT’nin beraber kullanılması düşünülebilir. • Bu konuda yapılan çalışmaların sonucuna göre kombine tedavi alan hastalarda hesaplanan HO gelişme insidansı ayrı ayrı tedavi alan hastalarda hesaplanan HO gelişme insidansından daha yüksek bulunmuş. • Çıkan sonuçların uyumsuzluğu ve kombine tedavinin etkinliğine yönelik yeterli çalışma olmaması nedeniyle bu konu araştırmaya açıktır.
Potansiyel Yan Etkiler: • İndometazin kullanımı ile; GİS de ülser, hemoraji ve kemik iyileşmesinde gecikme (non-union) izlenmektedir. • RT ile ise artmış karsinogenez riski, gonadal disfonksiyon ve NSAİ ilaçlardaki gibi kemik kaynama sorunlarıyla karşılaşılmaktadır.
NSAİ ilaçlar ve RT bir tarafta kullanılagelirken yapılan pek çok çalışma ile hastalığın etyolojisi ve patofizyolojisi aydınlatılmaya çalışılmaktadır. • Böylece daha etkin ve az yan etkiye sahip ilaçların kullanıma girmesi mümkün olacaktır.
Noggin: • Bazı BMPs (kemik morfogenetik proteinler)’in over-ekspresyonunun ektopik kemik gelişimine neden olması muhtemeldir. • BMP’lere bağlanıp BMP’yi antagonize eden ve ekstraselüler bir peptid olan Noggin’in azlığı da dengenin HO gelişimi lehine bozulmasına neden olmaktadır.
Hanallah’ın çalışmasında retroviral yolla üretilmiş Noggin HO’a predispoze (BMP-4 Eksprese eden) kas dokusu içine verilmesi ile verilen Noggin dozu ile doğru orantılı olarak HO gelişimi %1.53 ile %99 oranlarında azalırken HO gelişen doku hacminde de %83’lük azalma sağlanmıştır.
Glaserin çalışmasında ise Noggin lokal olarak doku içine verilmek yerine Adenovirüsler vektör olarak kullanılarak sistemik yoldan verilmiş. Bu yöntemin de BMP-4 ile indüklenerek oluşturulan HO’da etkin olduğu görülmüş.
Weber’in çalışmasında ise BMP’lerin mutant formlarından yararlanılmış ve bu mutant BMP’lerin BMP antagonisti gibi davrandıkları hatta Noggin’den daha etkin oldukları görülmüş. Hem mutant BMP’ler hem de Noggin insanlar üzerinde henüz denenmemiş ancak hayvan denekler üzerindeki etkileri nedeniyle umut vaat eden tedavi seçenekleri olarak görünmektedir.
PulseElektromagnetik Alan Lokal hipoksinin HO’da rolü olduğu varsayımından yola çıkılarak elektromanyetik alana maruz bırakılan dokuların kan akımında ve oksijenizasyonunda artış sağlanması da diğer bir tedavi modalitesi olarak önerilmektedir.
Kociae’nın TKA olan hastalar üzerine yaptığı çalışmada operasyondan sonraki 3 gün içinde uygulanan PEMF tedavisinin etkin olduğu ayrıca Brooke Grade 3-4 HO vakası gelişmediği vurgulanmaktadır.
Serbest Radikal Tutucular Oksidatif stress serbest radikal üretimini artırır. Artan serbest radikal miktarı vücudun serbest radikal eliminasyon kapasitesini aşınca birikim başlar. Biriken serbest radikaller miyoglobindeki demirin serbestleşmesine yol açarak ileri protein hasarına neden olur.
Meydana gelen doku hasarı HO’napredispoze bir zemin oluşturur. • Yüksek metabolik aktivite, izometrik kas kontraksiyonunun neden olduğu arteriyel tıkanmalar, iskemi gibi nedenlerle oluşan hipoksi serbest radikal oluşumunu artırmaktadır.
Allopurinol ve N-Asetilsistein’in serbest radikal tutucu olarak HO profilaksisi amacıyla kullanıldığı çalışmada 10’ar tavşan 4 ayrı tedavi grubuna ayrılmış. A-A grubu, İndometazin grubu, A-A + İndometazin grubu, Plasebo grubu
A-A + İndometazin ‘in İndometazinden üstün olduğu, İndometazinin Plaseboya üstün olmadığı, A-A + İndometazinin A-A’e üstün olmadığı sonucuna varılmış.
Sonuç • HO profilaksisinde RT ve NSAİ ilaçlar en geniş kullanıma sahip tedavi modaliteleridir. • Bu tedaviler de pek çok tehlikeyi ve eksikliği beraberinde getirmektedir. • Ucuz ve kolay uygulanabilmelerinin yanı sıra kemik kaynama sorunları, GİS komplikasyonları RT için ayrıca karsinogeneze neden olmaları gibi dezavantajları vardır
COX-2 Selektif NSAİ ilaçların bu tip yan etkilerinin çok daha az olması rağmen kardiyak problemlere neden olmaları nedeniyle rutin kullanımları benimsenmemektedir.
Daha etkin ve daha az yan etkiye sahip gibi görünen Noggin, PEMF, Allopurinol N-asetilsistein ise RT ve NSAİ ilaçların yerine geçebilecek 3 yeni tedavi modalitesi olarak görünmektedir.
