Katia MULLER Ly-Hor HENG Pharmaciens Hôpital Pasteur Pôle Pharmacie – CHU Nice

1. IFSI CHU Les TRAITEMENTS du DIABETEINSULINES (1h) Katia MULLER Ly-Hor HENG Pharmaciens Hôpital Pasteur Pôle Pharmacie – CHU Nice IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

2. IFSI CHU Objectifs du Cours • Connaissances générales des traitements antidiabétiques • Bon usage de ces traitements • Transmission des connaissances / éducation thérapeutique du patient diabétique IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

3. IFSI CHU Plan I - Généralités II – Traitements du diabète de type 2 III - Traitements du diabète de type 1 INSULINES Représentants II. Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques III. Indications IV. Voies d’administration - posologies V. EI - Modalités de surveillance VI.Points essentiels IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

4. RAPPELS Suite à un repas Sécrétion de l'insuline par le pancréas → utilisation du glucose et éviter qu'il ne reste trop longtemps dans le sang: mise en réserve dans le foie et les muscles Cellule La diminution de l'insuline permet la libération du glucose En dehors des repas le sucre nécessaire au fonctionnement des cellules de l'organisme est fourni par le glycogénolyse IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

5. VN glycémie : 0,70 et 0,90 g/l Glycémie postprandiale < 1,50 g/l IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

6. RAPPELS • En cas de diabète • Après un repas, le sucre est difficilement mis en réserve dans le foie et les muscles, ce qui entraîne une hyperglycémie • Entre les repas, le foie fabrique du sucre en quantité excessive, et ce sucre peut difficilement être utilisé par les cellules de l'organisme •  Insulinothérapie pour : • → diabète insulinodépendant ou diabète de type I dès apparition de la maladie car le pancréas ne peut plus fabriquer d'insuline • → diabète non insulinodépendantoudiabète de type II lorsque les ADO ne parviennent plus à normaliser les glycémies. On parle alors de diabète insulinorequérant, diabète insulinonécessitant - souvent après une dizaine d’années d’évolution IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

7. I Représentants 1921 : 2 canadiens Banting et Best isolent l’insuline > pancréas animal • Extraction > de pancréas de boeuf, puis de porc • Ne sont plus commercialisées en France • Actuellement toutes les insulines sont d'origine biogénétique • Synthèse chimique - identique à l'insuline produite par l'homme • → «insuline humaine» bien qu'elle soit obtenue par synthèse (biogénétiques) issues • de cultures de levures Saccharomyces cerevisiae (Actrapid), • ou de technique de l'ADN recombinant sur Escherichia coli • Analogues - insulines modifiées (quelques acides aminésdifférents), élaborées pour être actives soit trèsrapidement, soit trèslentement IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

8. I Représentants Insulines rapides IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

9. I Représentants Insulines retards Limpides comme de l'eau IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

10. Les associations IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

11. I Représentants • Conditionnement • Flacons 10 ml ou 5ml - 100 U/ml • • Cartouches de 1,5 ou 3 ml - 100 U/mldestinées à être utilisées dans des stylos à insuline rechargeables • • Stylos à insuline jetables - 3 ml - 100 U/ml • Concentration de l'insulineDepuis le 30 mars 2000, en France toutes les insulines et analogues en flacons, cartouchespour stylo, et stylos pré-remplis jetables ont une concentration de 100 U/ml • Conservation • L'insuline perd 10 % de son activité en 2 ans à 20°, 10 sem à 37°, et 4 sem à 50°degrés • L'insuline est dénaturée si conservée au freezer ou au congélateur • → RCP : entre 2 et 8° et il n'est pas nécessaire de conserver au réfrigérateur toute insuline entamée → A température ambiante : entre 4 et 6 semaines à t° ne dépassant pas + 30 °C (cartouches et stylos) et 25 °C ( flacons) • Aspect • Limpides : insulines humaines rapides et analogues • • Troubles ou laiteux : insulines humaines retards NPH IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

12. I Représentants Les insulines en réserve doivent être conservées au réfrigérateur Toute insuline entamée doit être conservée à température ambiante* !!Mais à l'abri de la chaleur : dans un tiroir par exemple, loin d'une source de chaleur (radiateur, soleil pénétrant par une fenêtre...). Toute insuline entamée doit comporter le nom du patient et la « date d’ouverture » *diffusion dans le sang différente selon que l'insuline est froide ou non *injection de l'insuline qui vient de sortir du réfrigérateur = douloureuse Les insulines « laiteuses » doivent être retournées une dizaine de fois avant d’être utilisées, afin de remettre en suspension le « produit retard » Sinon il y a augmentation du risque d’hypoglycémie IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

13. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques 1/2 vie dans secteur vasculaire : environ 5 min Toutes les cellules cibles Hepatocytes et myocytes Adipocytes IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

14. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines rapides - Insulines « humaine » rapides Les insulines humaines ont tendance à s’auto-associer  se trouvent sous forme d'hexamères dans les solutions injectables mais ne sont absorbées que sous forme de monomère Le passage de la forme hexamérique aux monomères entraîne un retard important dans la résorption sous-cutanée délai de l'effet de ces insulines après injection IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

15. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines rapides - Insulines « humaine » rapides • débutent leur action environ 30 minutes après injection • pic d'action environ 2-3 heures après l'injection et agissent globalement pendant 4 à 6 heures • favorise les hypoglycémies • !!!! Ces valeurs sont indicatives et sujettes à de grandes variations inter-individuelles • limpides comme de l'eau • Actrapid® , Insuman Rapid®, Umuline Rapide® Nécessité d’administrer 20-30 min avant le repas IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

16. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines rapides - Analogues rapides • modification génétique de l'insuline humaine pour permettre une absorption sous-cutanée plus rapide : dissociation aprèsinjection sous-cutanéplusrapide • insuline lispro – Humalog® : inversion des résidus lysine et proline (B28 et B29 à l’extrémité de la chaîne B) (diminue l’auto-association) • insuline asparte – Novorapid® : substitution de la proline en position 28 sur la chaîne B (répulsion des molécules d’insuline) • insuline glulisine – Apidra® remplacement des AA en position 3 et 29 (empêche l’agglomération des molécules de glulisine en hexamère) Glulisine : asparagine at position B3 is replaced by lysine and the lysine in position B29 is replaced by glutamic acid IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

17. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines rapides - Analogues rapides • débutent leur action quelques minutes injection(5 -15min) • pic d’action en moins d’une heure - durée d'action variant entre 2 à 3 heures • → brève durée d'action = meilleur contrôle des glycémies postprandiales, et un moindre risque d'hypolycémie à distance du repas • limpides comme de l'eau • insuline lispro – Humalog® • insuline asparte – Novorapid® • Insuline glulisine – Apidra® *Peuvent être administrées juste avant le repas *Autorise les horaires variables de repas ainsi que les sauts de repas (pas d’analogues rapides) • *En cas de substitution • Insuline humaine/ analogue  substitution dose à dose mais administration juste avant le repas • Analogue/ insuline humaine  substitution dose à dose mais administration 20-30 min avant le repas IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

18. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines retrads - Insulines « humaine » retards • insulines dépôt traditionnelles • basées sur l'absorption retardéedes molécules d’insuline à partir du tissu adipeux sous- cutané dans le sang. • des cristaux d'insuline zinc – Ne sont plus commercialisées en France (absorption trèsvariable) • ou une protéine : la protamine • «NPH pour Neutral Protamine Hagedorn» • protamine : à effet retard • Hagedorn : nom du médecin inventeur • Insulatard NPH®, Insuman Basal® et Umuline NPH ® ®) • débutent leur action environ 1h après injection - effet max entre 3-6h et agissent jusqu’à 24h • action plus importante au cours des six premières heures qu'au cours des six dernières heures • suspension trouble « laiteuse » qui doit être soigneusement mélangées avant l'injection(en retournant une dizaine de fois le flacon ou le stylo) avant d'être injectées !!! Remettre en suspension avant administration !!!! Administration SC uniquement IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

19. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines retards - Analogues lents • sont modifiées pour que la libération soit progressive après injection • Glargine-Lantus® : • → sous forme d'hexamère en solution limpide avec un pH acide • → et après l'injection dans le tissu sous-cutané qui a un pH basique → la glargine précipite pour former de grands cristaux d'insuline ayant un caractère dépôt • débutent leur action 1 à 2 heures après l'injection sous la peau, et agissent pendant 20 à 24 heures sans véritable pic - profil plus stable • asparagine en position A21 remplacée par une glycine et • 2 molécules d'asparagine sont ajoutées en position B30) Pas de mélange avec d’autres insulines IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

20. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines retards - Analogues lents • Detemir-Levemir® : • → permet à l'insuline de se lier à l'albumine humaine sous forme de monomère • La forme libre peut se lier au récepteur de l'insuline et est donc physiologiquement active alors que 98% de l'insuline circulante est liée à l'albumine se libérant lentement de cette liaison Idem : débutent leur action 1 à 2 h après l'injection sous la peau, et agissent pendant 20 à 24 h sans véritable pic - profil plus stable • attachement d'une chaîne d'acides gras libres (acide myristique en positon B29) → sont limpides comme de l'eau et ne nécessitent pas d'être homogénéisés avant injection. IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

21. humaine Insuline retard humaine Analogue lente II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Profil des insulines retards humaines et des analogues lentes sur 24h • Pour assurer un schéma basal-bolus : deux ou trois injections d'insuline NPH VS 1 à 2 injection analogues lentes IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

22. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Insulines retards - Insulines « humaine » retards • Mélanges«déjà prêts» :La protamine a la propriété de fixer une quantité précise d'insuline (ni plus, ni moins, car les sites de fixation de l'insuline sur la protamine sont tous saturés) • et on peut donc réaliser des mélanges «déjà prêts» d'insuline NPH et d'insuline rapide, ou d'analogue rapide, dans des flacons ou des stylos car la protamine ne peut pas fixer plus d'insuline que ce qui y est déjà fixé • Insuman Comb 15, Insuman Comb 25, Insuman Comb 50, • Umuline Profil 30, • Mixtard 30 fl 10ml (le reste : arrêt commercialisation) • Humalog Mix25, Humalog Mix50 • Novomix 30, Novomix 50, Novomix 70 • Le chiffre indiqué correspond au pourcentage d'insuline rapide • Mélangesfaits soi-même dans une seringue avec de l'insuline rapide et de l'insuline NPH !!!!! pas avec les analogues lents qui ne doivent pas être mélangée avec une autre insuline (précipitation / perte d’activité) IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

23. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Profil des associations d'insulines rapides et retard sur 24h Les analogues mixtes Les humaines mixtes IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

24. II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques Ne pas à fier à l’aspect et associer insuline limpide = à action rapide Toutes les insulines de type NPH, et les mélanges contenant de l'insuline de type NPH, ont un aspect laiteux et nécessitent d'être homogénéisées (en retournant une dizaine de fois le flacon ou le stylo) avant d'être injectées Les analogues sont limpides et ne nécessitent pas d'être homogénéisés avant injection • !!! Mélanges faits soi-même • Analogues lentes : Ne doivent pas être mélangés avec une autre insuline dans la même seringue ou un même stylo • Par contre, il est parfaitement possible de faire au même moment, mais en deux endroits différents, une injection d'un analogue lent et une injection d'une insuline rapide ou d'un analogue rapide IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

25. III Indications • Chaque insuline suit un schéma précis ET chaque diabétique nécessite un « protocole individuel » (âge, poids, HBA1C, ancienneté de la maladie, présence de facteurs risque cardiovasculaires…) • → normaliser les glycémies (HBA1C < 7%) et ne pas induire d'hypoglycémie L'idéal serait d'imiter le pancréas endocrine pour reproduire une sécrétion d'insuline physiologique, basale entre les repas et en pic au moment des repas IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

26. III Indications Insulines rapides Insulines « humaine » rapides Analogues rapides • Lorsque l'on veut obtenir un effet rapide sur la glycémie comme avant un repas ou une collation • ou pour corriger des glycémies trop élevées IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

27. III Indications Insulines retards Insulines « humaine » retards Analogues lents • diabétiques de type 1 dans le cadre d'un schémas « basal-bolus » Ce schémas modernes d'insulinothérapie, s'appuie sur la physiologie de la sécrétion d'insuline avec une sécrétion basale permanente sur les 24hheures et un pic de sécrétion au moment des repas. L'objectif est l'obtention d'une stricte normoglycémie avant les repas, et moins de 1,40g/l aprèsles repas ramenant l'hémoglobine glyquéeautour de 6,5 à7%) tout en minimisant le risque hypoglycémique et assurant la meilleure qualité de vie possible • diabétiques de type 2 après une quinzaine d'année d'évolution, dans le cadre d'un traitement mixte (c'est-à-dire avec des comprimés pendant la journée dont le rôle est de majorer la sécrétion d'insuline au moment des repas) IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

28. IV Voies d’administration - posologies • Inactive par voie buccale, l’insuline s'administre uniquement par voie parentérale • Sous-cutané profond : pour tous • Et IV : uniquement pour lesinsulines « humaines » d’action rapide IV d’analogues : risque d’hypoglycémies sévères • La posologie est adaptéeen fonction des résultats de la mesure de la glycémie - Il n’y a pas de règles fixes. Cependant les besoins moyens : • Repères posologiques : 0,3 à 1 UI / KG Analogues : uniquement en SC Insulines humaines retards : uniquement en SC Insulines humaines rapides : SC et IV IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

29. IV Voies d’administration - posologies • L’administration en IM est possible mais déconseillée : • L'absorption de l'insuline est variable : effet de l'insuline varie d'une injection à l'autre chez la même personne, avec le même type d'insuline injectéau même endroit, à la même dose ! c'est ce qu'on appelle le coeffficient de variation de l'insu ine. Celui-ci est d'autant plus élevé que l'insuline est lente: pour l'insuline d'action rapide, le coefficient de variation est de 20%, pour la NPH de 30% et pour les insulines lentes au zinc de 45% (d’où son abandon) • En IM I'insuline est absorbéplus rapidement, et sa duréed'action est plus courte. Le coefficient de variabilité est plus élevé (plus de variabilité glycémique); … enfin, piquer dans le muscle provoque plus d'inconfort, saignements, douleur Insuline en IM = déconseillé IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

30. IV Voies d’administration - posologies • Administration dans le «tissu sous-cutané profond», c'est-à-dire dans partie la plus profonde de la peau, juste au-dessus du muscle, mais pas dans le muscle - ceci quelle que soit la longueur de l'aiguille et les « techniques utilisées* ». Exemples • - cuisse : 8 mm à 90° dans un pli- bras : 8 mm à 45° sans pli (à défaut de pouvoir faire soi-même un pli)- abdomen : 8 mm à 90° dans un pli (si pas d'excès de poids) ou sans pli (si excès de poids)- haut des fesses : 8 mm à 90° sans pli et en tendant la peau. • *NB Avant : aiguilles de 18 à 24 mm • Maintenant avec des aiguilles de 10 ou 8 mm : possibilité injection perpendiculaire à la peau, sans réaliser de pli • Il existe des aiguilles de 6 et 5 mm - réservées aux enfants chez qui l'épaisseur de la peau est particulièrement faible, ou aux adultes particulièrement maigres correct IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

31. IV Voies d’administration - posologies Différentes techniques d'injection sont possibles avec des aiguilles de 8, 10, 12 ou 12,7 mm, à 90° ou 45°, dans un pli de peau ou non • NB : Si injection superficielle → libération retardée : tendance à l'hyperglycémie suivie d'une action plus tardive pouvant entraîner une hypoglycémie s'il y a chevauchement avec l'action de l'insuline suivante • Si injection dans le muscle → libération accélérée → risque d’hypoglycémie • Epaisseur du tissu sous-cutané : haut des fesses > abdomen > bras > cuisses La longueur d'aiguille est une prescription médicale, elle doit être décidée par le médecin en fonction de la corpulence du patient Ne pas retirer l'aiguille dès que l'insuline a été injectée - attendre 5 à 10 secondes avant de sortir l'aiguille de la peau afin d’éviter les pertes d’insulines (10 sec si aiguille de 5ou 6mm) Ne pas masser (modifier libération de l'insuline : absorption accélérée) IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

32. IV Voies d’administration - posologies La technique peut être différente pour les différentes régions du corps, mais il est souhaitable d'utiliser la même technique pour chaque région du corps Rapidité de libération de l'insuline :abdomen > bras > cuisses et haut des fesses Rotation des zones : toutes les 4-8 inj Insulines rapide de préférence dans une «zone rapide» Insulines retard dans «zone lente» même heure => même zone même zone => même technique IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

33. IV Effets Indésirables - Surveillance Hypoglycémie : principal effet secondaire Peut être corrigée par la prise de sucre par voie buccale ou si nécessaire par perfusion intra-veineuse, ou encore par injection d'un hyperglycémiant comme le glucagon (0,5 - 1mg) en IM ou SC suivi d’une perfusion de glucose dans les 10-15 min si pas de réponse Signes : forme légère : sensation de faim, anxiété, tremblements, des sueurs, un épuisement musculaire… forme grave : en plus des symptômes précédents + confusion, désorientation, troubles psychiques et troubles visuels (dédoublement de la vue par exemple : diplopie) Comportement inhabituel, douleurs abdominales, contractions isolées des groupes musculaires Aphasie (altération du langage) Nystagmus (suite de mouvements saccadédu globe oculaire) Torpeur, convulsions et coma en cas de surdosage IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

34. IV Effets Indésirables - Surveillance Conseils au patient : connaissance de ces signes + avoir sur soi du sucre, bonbon, biscuits ou jus de fruit… NB signes d’une hyperglycémie : Envie fréquente d’uriner, Soif intense Fatigue, Malaise/ Nausées/ Douleurs abdominale Insulinorésistance nécessitant une augmentation de la posologie Réactions locales : prurit, induration, lipodystrophies (=remaniements du tissu sous-cutané consécutifs à des injections répétées au même endroit. Elles sont inesthétiques et responsables d'une résorption trèsirrégulière et imprévisible de l'insuline et donc d'une irrégularité glycémique) Hypokaliémie Prise de poids NB : ll n’y a pas de contre-indication au traitement par insuline Rotation des sites d’injection IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

35. IV Effets Indésirables - Surveillance Surveillance glycémique : pluri-quotidienne Repose sur la glycémique capillaire, c’est-à-dire au bout du doigt Elle conduit à des modifications instantanées de la posologie de l'insuline Surveillance par HBA1C (Cf K.MULLER) En dehors de l’hospitalisation, elle est effectuée par le patient lui-même qui assurera également l’adaptation posologique  Ceci implique que la prescription d’insuline ne peut se concevoir qu’associée à l’éducation du patient Révélateur de l’équlibre glycémique du diabétique sur les derniers 3 mois Doit être effectuéen général 2 - 4 x par an Synonyme d'un diabèteéquilibré ou non Le taux normal : 4 à 6% Un taux de 7.0% correspond à une glycémie moyenne de 1.50 g/l Valeur visée : 6-7% afin de retarder ou d’éviter les complications au niveau des yeux, des reins, des nerfs IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

36. INSULINES VI POINTS ESSENTIELS • Les insulines en réserve : à conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) Ne pas congeler. Ne pas exposer à une chaleur excessive ou au soleil • !!! En cours d'utilisation : conservation de 4sem à 6 sem max à t° ne dépassant pas + 30 °C (cartouches et stylos) et 25 °C ( flacons) • 1 stylo par patient – Pour chaque stylo entamé : • !!!!!!Etiquette patient • !!!!!! « Date d’ouverture » • NB Toutes les insulines de type NPH, et les mélanges contenant de l'insuline de type NPH, ont un aspect laiteux et nécessitent d'être homogénéisées (en retournant une dizaine de fois le flacon ou le stylo) avant d'être injectées • ≠Les analogues sont limpides et ne nécessitent pas d'être homogénéisés avant injection • Ne pas mélanger les analogues retard avec une autre insuline dans la même seringue ou un même stylo IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

37. INSULINES VI POINTS ESSENTIELS • Différentes techniques d'injection sont possibles avec des aiguilles de 5, 6, 8, 10, 12 ou 12,7 mm, à 90° ou 45°, dans un pli de peau ou non • La technique peut être différente pour les différentes régions du corps, mais il est souhaitable d'utiliser la même technique pour chaque région du corps • Insulines rapide de préférence dans une «zone rapide» • Insulines retard de préférence dans «zone lente» • même heure => même zone; même zone => même technique • Ne pas retirer l'aiguille dès que l'insuline a été injectée - attendre 5 à 10 secondes avant de sortir l'aiguille de la peau • Ne pas masser la zone d’injection après le retrait de l’aiguille • Ne pas à fier à l’aspect et associer insuline limpide = à action rapide • Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d’HbA1c.Valeur visée : 6-7% selon patient IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

38. INSULINES VI POINTS ESSENTIELS Signes d’une hypoglycémie - forme légère : sensation de faim, anxiété, tremblements, des sueurs, un épuisement musculaire… Signes d’une hypoglycémie - forme grave : en plus des symptômes précédents + confusion, désorientation, troubles psychiques et troubles visuels (dédoublement de la vue par exemple : diplopie) Comportement inhabituel, douleurs abdominales, contractions isolées des groupes musculaires Aphasie (altération du langage) Nystagmus (suite de mouvements saccadédu globe oculaire) Torpeur, convulsions et coma en cas de surdosage Peut être corrigée par la prise de sucre par voie buccale ou si nécessaire par perfusion intra-veineuse, ou encore par injection d'un hyperglycémiant comme le glucagon. IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009

39. INSULINES MERCI POUR VOTRE ATTENTION IFSI CHU – Traitements du diabète – Sept 2009