1 / 29

Metodologi – hur lägger jag upp mitt försök?

Metodologi – hur lägger jag upp mitt försök?. Teoretisk grund. HRT (hormonsubstitution och hjärt-kärl sjukdom) Vad vet vi?. Teoretisk grund. HRT höjer HDL och sänker LDL HRT verkar antioxidativt på LDL HRT stimulerar NO-syntas –relaxerar hjärtats kranskärl HRT ökar koagulationsbenägenheten

zahir-hart
Download Presentation

Metodologi – hur lägger jag upp mitt försök?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Metodologi – hur lägger jag upp mitt försök? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  2. Teoretisk grund • HRT (hormonsubstitution och hjärt-kärl sjukdom) • Vad vet vi? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  3. Teoretisk grund • HRT höjer HDL och sänker LDL • HRT verkar antioxidativt på LDL • HRT stimulerar NO-syntas –relaxerar hjärtats kranskärl • HRT ökar koagulationsbenägenheten • HRT påverkar immunsystemet och kan påverka inflammation GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  4. Vilken hypotes kan vi ställa upp? ? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  5. Förslag • HRT minskar risken för CVD • HRT ökar risken för CVD • Hur pröva hypotesen? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  6. Epidemiologiska studier • Enkätundersökning? • Tvärsnittsstudie - ögonblicksbild • För och nackdelar? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  7. Nurses´ Health Study 70533 postmen;1258 cor.events;767 strokes Coronary events CEE* 0.625 RR=0.54 (95%CI,0.44-0.67) CEE 0.3 RR=O.58 (95%CI,0.37-0.92) Stroke CEE 0.625+ RR 1.35 (95%CI,1.08-1.68) CEE+MPA** RR 1.45 (95%CI,1.10-1.92) Grodstein et al Ann Int Med 2000;133:933-41 * konjugerade östrogener ** Medroxyprogesteron acetat (gestagen) GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  8. Epidemiologiska studier • Fall-kontroll studie? • Identifierar 100 kvinnor som fått CVD efter menopaus • Identifierar 100/200 matchade kontroller som ej fått CVD… • Hur skiljer sig HRT exponeringen mellan dessa grupper? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  9. Epidemiologiska studier • Ett stort antal studier visat att HRT användare har RR för CVD som är c:a 50-70% jfr icke-användare. • Bidrog till ökat HRT bruk i de flesta västländer. Uppemot 50% av kvinnor använde HRT under en period efter menopaus. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  10. Behandlingsstudier • Hur lägga upp dessa? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  11. Behandlingsstudier • Vilken primär endpoint? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  12. Behandlingsstudier • Djurmodeller: • Apstudier; cynomolgus macaquae • Ooforektomi • Olika HRT regimer + kostprovokation • Visade tydliga skillnader till HRT:s fördel (plaque yta, koronarkärlstonus mm) Prof Clarcson, ”monkey cardiologist” GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  13. Behandlingsstudier • Surrogatvariabler: • HDL/LDL • LDL oxidation • Koagulationsfaktorer • Angiografi studier GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  14. Surrogatvariabler: • Hur bra mätmetod har vi? • Intraassay/interassay variabilitet • Mäta konsekutivt? Frysa? Stabilt? • Konsekvent provtagning? När på dygnet? Fastande? • Validerade frågeformulär? På vårt språk? etc etc …. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  15. Behandlingsstudier • Primär endpoint = CVD • Hur lägga upp? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  16. Behandlingsstudier • Primär endpoint = CVD • Sekundär- eller primärprevention? • Placebokontrollerad randomiserad studie? • Svårigheter att blinda? • Kan man göra cross-over? • Började med en sekundär preventiv studie. • Varför? Rimlig risk att ”händelser” (events) ska inträffa. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  17. Sek preventiv studie GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  18. Behandlingsstudier • Primär endpoint = CVD • Sekundärpreventiv studie på kvinnor som haft infarkt eller en påvisad förträngning i coronarkärl. • Placebokontrollerad randomiserad studie. • Påvisade ÖKAD risk för ny händelse i HRT gruppen (tidigt)! GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  19. WHI: Baseline Characteristics CEE/MPA n = 8506 Placebo n = 8102 Characteristic Mean age at screening, y (SD) Age group at screening 50-59 years 60-69 years 70-79 years Race/ethnicity White Minority* Hormone use Never Past Current 63.2 (7.1) 2839 (33.4) 3853 (45.3) 1814 (21.3) 7140 (83.9) 1366 (16.1) 6280 (73.9) 1674 (19.7) 548 (6.4) 63.3 (7.1) 2683 (33.1) 3657 (45.1) 1762 (21.7) 6805 (84.0) 1297 (16.0) 6204 (74.4) 1588 (19.6) 487 (6.0) Data are number (%) of patients except where noted; CEE/MPA and placebo groups were similar.*Black, Hispanic, American Indian, Asian/Pacific Islander, or unknown. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  20. WHI: Baseline Characteristics Placebo n = 8102 CEE/MPA n = 8506 Characteristic Body mass index, kg/m2* Never smokers, % Current smokers, % Diabetes, % Hypertension, % Statin use at baseline, % History of MI, %† History of CABG/PTCA, %† Family history breast cancer, % 28.5 (5.8) 49.6 10.5 4.4 35.7 6.9 1.6 1.1 16.0 28.5 (5.9) 50.0 10.5 4.4 36.4 6.8 1.9 1.5‡ 15.3 CABG/PTCA = coronary artery bypass grafting/percutaneous transluminal coronary angioplasty. *Values are means (SD); †Overall incidence of prior cardiovascular disease = 7.7%; ‡P = .04 vs CEE/MPA. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  21. 0.5 1.0 2.0 5.0 WHI: Results With CEE+MPA Nominal CHD Breast Cancer Stroke VTE Endometrial Cancer Colorectal Cancer Hip Fracture Total Fracture Death Adjusted 95% nCI 95% aCI Hazard Ratio nCI = nominal confidence interval; aCI = adjusted confidence interval. VTE = venous thromboembolism (includes deep vein thrombosis and PE). Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  22. WHI Results: CHD Summary by Year Placebo n (%) Hazard Ratio* CEE/MPA n (%) Year 1 2 3 4 5 6+ 43 (0.51) 36 (0.43) 20 (0.24) 25 (0.32) 23 (0.39) 17 (0.33) 23 (0.29) 30 (0.38) 18 (0.23) 24 (0.32) 9 (0.16) 18 (0.42) 1.78 1.15 1.06 0.99 2.38 0.78 Overall HR = 1.29; 95% nCI, 1.02–1.63; 95% aCI, 0.85–1.97. *P = NS for trend over time. n = number of patients; % = annualized % calculated from average exposure over 60 months Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  23. Behandlingsstudier - RCT • Primärpreventiv studie; WHI (womens health initiative) • Inkluderade över 16.000 kvinnor • Friska vid inklusion • Statistisk power • Medianåldern c:a 65 år vid inklusion; rimlig risk för CVD. • Efter uppföljning bröts studien pga ökad risk för CVD i HRT armen GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  24. Konsekvenser • Alla läkemedelsmyndigheter (FDA, EMEA, LV m.fl) modifierat sina rekommendationer: • Endast HRT vid måttliga – svåra övergångsbesvär, med lägsta möjliga dos under begränsad tid. • Idag har HRT användandet i Västvärlden minskat från 2002 – 2007 till c:a en tredjedel. • Korrekt??? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  25. Reflektioner • HRT ökar koagulationsbenägenheten/DVT. • Kvinnor kring 65 år har INTE friska koronarkärl • Trombotisering på skadat endotel GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  26. Källdata ”Window of opportunity” • HRT till nyligen menopausala kvinnor (48-54 år) med friska koronarkärl. • Skyddeffekter av antioxidativa effekter, koronarkärlsrelaxation, HDL höjning och LDL sänkning. GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  27. Hur ”bevisa” Window of opportunity? • Förslag? GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  28. Rätt målgrupp, rätt ålder Incidens i denna åldersgrupp Möjligt inkludera tillräckligt antal? Sponsorer? Subanalys av WHI Visar ingen riskökning bland de unga inkluderade RCT Randomized controlled trials GCP; forskarutbildningskurs November 2009

  29. Slutsats • Sanningen finns där • Delikat att påvisa vad som är sant • Designen A och O GCP; forskarutbildningskurs November 2009

More Related