1 / 33

Genetika u psihijatriji

Genetika u psihijatriji. Doc.dr. Alena Buretić-Tomljanović, dipl. inž. 1953. 50 godina od otkrića strukture DNA do završenog sekvenciranja humanog genoma. 2003. J.Watson  F.Crick. humani genom - 3x10 9 pb: 30 000 – 40 000 gena. Eric Lander. J. Craig Venter.

zamora
Download Presentation

Genetika u psihijatriji

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Genetika u psihijatriji Doc.dr. Alena Buretić-Tomljanović, dipl. inž.

  2. 1953. 50 godina od otkrića strukture DNA do završenog sekvenciranja humanog genoma 2003. J.Watson  F.Crick

  3. humani genom - 3x109 pb: 30 000 – 40 000 gena

  4. Eric Lander J. Craig Venter Initial Sequencing and Analysis of the Human GenomeInternational Human Genome Sequencing ConsortiumNature, 409:860-921,2001 The Sequence of the Human GenomeJ. Craig Venter and 273 othersScience, 291:1304-1351, 2001 kompletiranje humanog genoma 2003. godine2.9x 106 kb sekvencirano3.2 x 106 kb ( heterokromatin ~10%)

  5. GENOMIKA PROTEOMIKA FARMAKOGENOMIKA POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI?

  6. POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI? GENOMIKA– znanstvena disciplina mapiranja, sekvenciranja i analize genoma PROTEOMIKA FARMAKOGENOMIKA

  7. POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI? GENOMIKA– znanstvena disciplina mapiranja, sekvenciranja i analize genoma PROTEOMIKA– znanstvena disciplina analize sveukupnih proteina organizma FARMAKOGENOMIKA

  8. POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI? GENOMIKA– znanstvena disciplina mapiranja, sekvenciranja i analize genoma PROTEOMIKA– znanstvena disciplina analize sveukupnih proteina organizma FARMAKOGENOMIKA proučava učinke terapije ovisno o genotipubolesnika

  9. protein DNA mRNA TRANSKRIPCIJA TRANSLACIJA CENTRALNA DOGMA MOLEKULARNE BIOLOGIJE

  10. INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST • 0,1 % ~ 1 polimorfizam svakih 1500 pb • insercije • duplikacije • delecije • polimorfizme jednoga nukleotida –SNP (engl. single • nucleotide polymorphism)

  11. Varijacije u genima – primarni mehanizam nastanka složenih bolesti SNP-i vodeća snaga genetike u psihijatriji INTERINDIVIDUALNA VARIJABILNOST • 0,1 % ~ 1 polimorfizam svakih 1500 pb • insercije • duplikacije • delecije • polimorfizme jednoga nukleotida –SNP (engl. single • nucleotide polymorphism) (1.42x106; Nature 2001;409)

  12. POLIMORFIZAM JEDNOGA NUKLEOTIDA - SNP alel 1 - ...GATTCCTGAACGATGGCCATTCAT... alel 2 - ...GATTCCTGAACGCTGGCCATTCAT...

  13. okoliš ? % genetika ? % SLOŽENE NASLJEDNE BOLESTI Duševne bolesti su složeni nasljedni poremećaji (nasljedna osnova dugo je poznata iz obiteljskih i studija blizanaca) POLIGENSKO NASLJEĐIVANJE - međudjelovanje većeg broja genetičkih s čimbenicima okoline

  14. STUDIJE BLIZANACA DIZIGOTNI BLIZANCI stopa podudarnosti za shizofreniju: 14% “ “ za ADHD: 29% MONOZIGOTNI BLIZANCI stopa podudarnosti za shizofreniju: 46% “ “ za ADHD: 75 –81% • zaključak većine studija je da su za ponavljanje psihijatrijskih bolesti • u obiteljima više zaslužni nasljedni negoli okolišni čimbenici • (npr. studije u obiteljima s usvojenom djecom), iako je nemoguće • jasno razdvojiti djelovanje genetičkih od djelovanja okolišnih čimbenika

  15. 1. STUDIJE GENETIČKE POVEZANOSTI (engl. LINKAGE ANALYSES) - pronalaženje genetičkih lokusa markera koji se u pojedinim obiteljima nasljeđuju na isti način kao i bolest koja se ispituje, zbog položaja gena za bolest i lokusa markera na istom kromosomu – OBITELJSKE STUDIJE Primjer: RFLP polimorfizam koji u obitelji segregira na isti način kao i bolest RFLP – restriction fragment length polymorphism

  16. Gen Genetički lokus Stupanj udruženosti (0 do 5) ime (engl.) Gen Stupanj udruženosti (0 – 5) Genetički lokus simbol ime gena (engl.) COMT catechol-o-methyl transferase 22q11 4 DTNBP1 dysbindin 6p22 5 NRG1 neuregulin 1 8p12-21 5 RGS4 regulator of G-protein signalling 4 1q21-22 3 GRM3 glutamate receptor, metabotropic 3 7q21-22 3 DISC1 deleted in shizophrenia 1 1q42 3 G72 G72 13q32-34 3 DAAO D-amino acid oxidase 12q24 2 PPP3CC protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isoform 8p21 1 CHRNA7 cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 7 15q14 1 PRODH2 proline dehydrogenase 2 22q11 1 Akt1 v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 14q22-32 1 ZDHHC8 zinc finger DHHC domain-containing protein 8 22q11.21 1 GENI PODLOŽNOSTI ZA SHIZOFRENIJU

  17. 2. STUDIJE GENETIČKOG UDRUŽIVANJA (engl. DISEASE ASSOCIATION STUDIES) usporedba uzoraka DNA zdravih osoba s uzorcima DNA bolesnika kako bi se utvrdilo da li bolesne osobe češće imaju određene genetičke varijacije – polimorfizme jednoga nukleotida – negoli zdrave osobe) - te se studije mogu provoditi u obiteljima, ali i općoj populaciji, a moraju uključiti što veći broj ispitanika, razl. populacije, etničke skupine...

  18. Spektar shizofrenih bolesti OBITELJSKE I STUDIJE BLIZANACA NEPOTVRĐENE GENOMSKE STUDIJE POTVRĐENE GENOMSKE STUDIJE PRONAĐENI GENI RIZIKA Spektar shizofrenih poremećaja Bipolarni poremećaj Unipolarna depresija Ovisnost o alkoholu Panični poremećaj Fobije ADHD Anorexia nervosa Bulimia nervosa Demencija Alzheimerova tipa Sand P, Eichhammer P, Hajak G. Psychiatrische Genetik-gegenwart und Perspektiven. Nervenheilkunde 2004

  19. CILJ: proniknuti u mehanizme funkcioniranja mozga i povezati ih s nasljednom osnovom - povećava snagu studija genetičkog udruživanja, te može dati rezultate i na manjim uzorcima ispitanika EVALUACIJA ENDOFENOTIPA ENDOFENOTIP- pojedina mjerljiva osobina koja je moguće bliža patogenom genotipu negoli sam klinički fenotip 1. KOGNITIVNI DEFICITI 2. ABNORMALNOSTI ELEKTROENCEFALOGRAMA

  20. EVALUACIJA ENDOFENOTIPA – 3.“NEUROIMAGING” fMRI - functional magnetic resonance imaging)

  21. 22q11 Gen COMT – funkcijski polimorfizam Met158Val polimorfizam, 22q11 Nature Neuroscience online, April 2005 COMT alel 1 ...X-X-X-Val-X-X... COMT alel 2 ...X-X-X-Met-X-X... - prefrontalnu aktivnost mozga regulira razina dopamina u srednjem dijelu mozga, a razina dopamina regulirana je dvjema varijantama COMT gena - u osoba s obje val varijante nađe se smanjena aktivnost dopamina i postoji mali rizik za pojavu simptoma SCH

  22. FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI ODGOVOR Bertolino et al. 2004; Am J Psychiatry 161:10 N-back working memory task performance after 4 and 8 weeks of olanzapine treatment in patients with schizophrenia, by COMT genotype • COMT genotip pridonosi varijabilnom terapijskom odgovoru nakon primjene olanzapina: • poboljšanje radne memorije, prefrontalnih kortikalnih aktivnosti i negativnih simptoma • najizraženije je u osoba s Met –alelom; učinak terapije ovisan je o genskoj dozi

  23. Val-Val Val-Met Met-Met FUNKCIJSKI POLIMORFIZAM GENA COMT I TERAPIJSKI ODGOVOR Weickert et al.2004; Biol Psychiatry; 56:677-682 Relationship between COMT Val158Met genotype and treatment (antipsychotic vs. placebo) in patients with schizophrenia during the N-back working memory task x x x Broj točnih odgovora

  24. ZAKLJUČCI • polimorfizmi gena COMT, ali i mnogih drugih gena moduliraju kognitivne funkcije, ali ne predstavljaju primarni uzrok bolesti • 2. genske varijante rizične za psihijatrijske bolesti nađu se i u mnogih zdravih osoba • 3. “snaga” povezanosti otkrivenih genskih polimorfizama i bolesti procjenjuje se relativno slabom ? ? ?

  25. SKRIVEN GENETIČKI KOD: EPIGENETIČKE MODIFIKACIJE - REGULIRAJU EKSPRESIJU GENA I MODULIRAJU FENOTIP EPIGENETIKA proučava modifikacije genoma koje ne mijenjaju primarni DNA slijed, ali određuju kada će se geni uključiti ili isključiti: 1. METILACIJA CITOZINAu CpG(utišavanje gena) 2. REMODELIRANJE KROMATINAacetiliranjemhistona (uključivanje gena) Epigenetičke modifikacije djeluju poput prekidača u kontroli genske aktivnosti – “utišaju” gene čija ekspresija nije potrebna; tako stvaraju “memoriju” genske aktivnosti koja se prenosi tijekom st.diobe ali i TRANSGENERACIJSKI EPIGENOMIKA MOŽE OBJASNITI NEPOTPUNU FENOTIPSKU PODUDARNOST MZ BLIZANACA: monozigotni blizanci imaju jednake gene, ali ne moraju imati jednake genske modifikacije

  26. zadržavanje epigenetičkog uzorka gubitak represivne modifikacije okoliš prehrana stvaranje nove represivne modifikacije EPIGENETIČKI UZORAK JE RELATIVNO NESTABILNA KOMPONENTA FENOTIPA PRIMARNI DNA SLIJED: relativno stabilna komponenta fenotipa EPIGENETIČKI UZORAK: podložan promjenama tijekom života pojedinca, ali i kroz generacije Feil R. 2006; Mutat Res 600:46-57

  27. Finska 40-godišnja longitudinalna studija • The British Journal of Psychiatry (2004) 184: 216-222

  28. RNomika GENI KOJI NE KODIRAJU PROTEINE (engl. non-protein coding genes) IMAJU VAŽNU NEURORAZVOJNU ULOGU (stvaranje sinapsi i neuroplastičnost) PROŠIRENJE CENTRALNE DOGME Non-protein coding RNA – nc RNA: miRNA i dr. čine 3 – 4% genoma KONTROLIRAJU RAZINU EKSPRESIJE PROTEINA (degradiraju mRNA, smanjuju stabilnost mRNA, umanjuju učinkovitost translacije)

  29. Hipoteza: Brojne inaktivirane mRNA “čekaju” u sinaptičkim dijelovima neurona djelovanje vanjskog signala: neurohormona ili BDNF-a da ih “oslobodi” inhibicije i omogući translaciju u protein miRNA MEHANIZAM DJELOVANJA miRNA MOLEKULA DNA mRNA TRANSKRIPCIJA TRANSKRIPCIJA ncDNA

  30. LIPIDOMIKA CNS-a: MOLEKULARNI POTPIS STANIČNIH SIGNALNIH PUTOVA I SLOŽENIH BOLESTI • proučava signalne putove lipida u organizmu i njihovu ulogu u razvoju mozga i ponašanju radi razvoja novih strategija liječenja • LIPIDI I NJIHOVI MEDIJATORI OBILNO ZASTUPLJENI U MOZGU: • - dugolančane nezasićene masne kiseline AA i DHA(određuju dinamičke osobine membrana neurona, reguliraju ionske kanale i prijenos signala, aktiviraju transkripcijske faktore i reguliraju gensku ekspresiju) • endokanabinoidi(reguliraju ponašanje, sedaciju, euforiju, apetit, memoriju) • steroli (kolesterol)(reguliraju dinamiku lipidnih splavi – prijenos signala) • sfingolipidi (mijelin) • gangliozidi (vitalno važni, ali nepoznate uloge)

  31. ULOGA BIOAKTIVNIH LIPIDA U PRIJENOSU SIGNALA (AA i DHA su prekursori bioaktivnih lipida) Enzimi koji metaboliziraju membranske fosfolipide kolokaliziraju s monoaminergičkim receptorima u membranama neurona, ključni su za neurotransmisiju, stvaranje memorije i LTP.

  32. POSTGENOMSKO DOBA I LIJEČENJE DUŠEVNIH BOLESTI? MULTIDISCIPLINARNI PRISTUP RAZVOJNOJ NEUROZNANOSTI NEOPHODAN JE KAKO BISMO USPOSTAVILI DOBRE KORELACIJE GENOTIPA I FENOTIPA, TE POVEZANOST UZROKA I POJAVE BOLESTI RNOMIKA LIPIDOMIKA EPIGENOMIKA FARMAKOGENOMIKA PROTEOMIKA GENOMIKA

  33. HVALA NA PAŽNJI

More Related