Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter Medikamente K. Tyralla

1. Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter MedikamenteK. Tyralla

2. Drug-Monitoring: Hintergrund • Überwachung der Dosierung von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite und ggf. Anpassung an eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion (TDM = therapeutisches Drug-Monitoring) • Nachweis von Vergiftungen und deren Schweregrad • Erforschung pharmakokinetischer Kenngrößen, wie Resorption, Elimination etc.

3. TDM: Indikation Messung ausgewählter Arzneimittelkonzentrationen im Blut mittels immunologischer oder chromatografischer Verfahren als Maß für die Konzentration am Wirkort wenn eine klare Beziehung zwischen Konzentration im Blut und therapeutischem oder toxischem Effekt besteht Idealerweise sollten die Messung „medizinische Endpunkte“ dem jedoch vorgezogen werden. (z.B. INR bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien)

4. TDM: Indikation • seltene und risikoreiche Krankheitssymptome, bei denen medikamentöse Einstellung nach klinischer Wirkung zu risikoreich wäre (Abstoßungsreaktionen nach Transplantation, Epilepsie) • besondere Stoffwechsellage (Nieren- oder Leberinsuffizienz) • Therapiebeginn und Dosistitrierung • Verdacht auf Non-Compliance • unerwartet fehlende oder unzureichende Wirkung • Auftreten von unerwünschten Wirkungen • unsichere Resorption • Fortschreitende Entwicklung bei Kindern

5. TDM: Zeitpunkt & Häufigkeit der Probenahme Talspiegel: • vor der nächsten Einnahme des Medikamentes (morgens) • unterliegt der geringsten Schwankung • schließt falsch hohe Spiegel durch nicht abgeschlossene Verteilungsvorgänge aus • Bsp.: Digitoxin 24 h nach letzter Gabe Spitzenspiegel: • bei verschiedenen Antibiotika • 30 bis 60 min nach Abschluß der Kurzinfusion • soll Unterdosierung vermeiden • innerhalb eines definierten Zeitintervalls sollte der Abfall auf einen definierten Talspiegel erfolgen

6. TDM: Befundinterpretation zu niedriger Spiegel: niedrige Dosis mangelhafte Compliance Begleitmedikation mit induzierender Wirkung beschleunigte Metabolisierung zu hoher Spiegel: hohe Dosis kein Talspiegel langsame Metabolisierung Begleitmedikation mit Hemmwirkung CAVE: „therapeutischer Bereich“ suggeriert eine zuverlässige Wirkung aber: individuelle Schwankungen, deshalb: „mittlerer effektiver Bereich“

7. TDM: Arzneistoffe Antibiotika: Aminoglykoside (Gentamicin), Vancomycin Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin Digitalisglykoside: Digitoxin, Digoxin Zytostatika: Methotrexat Psychopharmaka: Lithium, Trizyklische Antidepressiva, Benzodiazepine Broncholytika: Theophyllin

8. TDM: Vancomycin • Glykopeptid (Reserveantibiotikum) • hemmt Zellwandaufbau, bakterizid • p.o. nicht resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion oder kontinuierlich (red-neck-syndrom) • 55% Plasmaeiweißbindung • Halbwertszeit 2-6 h, 5-7 d bei NI • renale Elimination, Clearance: 95 ml/min • nur wirksam auf grampositive Bakterien: • schwere Staphylokokkeninfektionen • fremdkörperassoziierte Infektionen • Pseudomembranöse Enterocolitis (p.o.)

9. TDM: Vancomycin Nebenwirkungen: Thrombophlebitis, ototoxisch, nephrotoxisch, allerg. Reaktion, Neutropenie Dosierung: 40 mg/kg KG (max. 4g) in 2-4 Einzeldosen oder kontinuierlich i.v., 0,5-2 g p.o. (Tagesdosis = 15 x GFR in ml/min) Niereninsuffizienz: 1 g alle 7-10 d ZVK-Wechsel: einmalig 1g i.v. Spiegelkontrollen: nur bei i.v.-Gabe, gemessen wird der freie und der gebundene Teil Talspiegel: 5-10 mg/l Spitzenspiegel < 40 mg/l bei kontinuierlicher Gabe < 15 mg/l

10. TDM: Gentamicin • Aminoglykosid, v.a. in Kombination mit ß-Lactamantibiotika • hemmt Proteinbiosynthese, Zellwandschädigung, bakterizid • p.o. kaum resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion (nicht kontinuierlich!) oder lokal • keine Plasmaeiweißbindung • renale Elimination, 95% in 24 h • Indikation: • Schwere Infektionen mit gramnegativen Stäbchen oder Enterokokken • Pseudomons aeruginosa • Harnwegsinfektionen m. resistenten Keimen • Lokalbehandlungen (Auge, Knochen)

11. TDM: Gentamicin • Nebenwirkungen: Vestibularisschädigung, Nephrotoxizität, allerg. Reaktion, neuromuskuläre Blockade • Dosierung (i.v.): 3-6 mg/kg KG als Tagesdosis einmalige Gabe oder 8 stdl. als Kurzinfusion Reduktion bei Niereninsuffizienz (www.dosing.de) • Spiegelkontrollen: Einmalgabe 8stdl. Gabe Talspiegel: < 1 mg/l < 2 mg/l Spitzenspiegel: 4-10 mg/l

12. TDM: Gentamicin

13. TDM: Digitoxin • Steroidglykosid • hemmt Na+-K+-ATPase: positiv inotrop, negativ chrono- und dromotrop • lipophil, langsame Anflutung • Plasmaeiweißbindung 97% • renal und billäre Ausscheidung (enterohep. Kreislauf), Halbwertszeit 7 d • Indikationen: Digitalis purpurea • Herzinsuffizienz NYHA III-IV • Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern • Supraventrikuläre Tachykardie • DIG-Studie (1997): Sterblichkeit unter Digoxin vs. Placebo bei Herzinsuffizienz im SR: nach 37 Monaten gleiche Mortalität

14. TDM: Digitoxin • Nebenwirkungen: Rhythmusstörungen, AV-Block I-III°, Übelkeit&Erbrechen, neurotoxisch • Dosierung: schnelle Aufsättigung (p.o. oder i.v.): Initialdosis: 2-4fache Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis: 0,07-0,1 mg (nach 2-5 d) • Spiegelbestimmung: gemessen wir freies und gebundenes Medikament (Anpassung bei Proteinmangel) Talspiegel: 9-30 mg/l geringe therapeutische Breite • historisch: 1 Meerschweincheneinheit MSE als Höchstdosis

15. TDM: Valproinsäure (Orfiril) • Antiepileptikum • Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca++-Kanäle, Verstärkung der Wirkung von GABA • p.o. oder i.v., Halbwertszeit 12-16 h • Plasmaeiweißbindung 70-95%, keine Enzyminduktion • Indikationen: Epilepsie, v.a. Grand Mal und Absencen Bipolare Störungen Cluster-Kopfschmerz • Nebenwirkungen: gastrointestinal, Thrombozytopenie, hepatotoxisch • Dosierung: initial 5-10 mg / kg KG p.o. oder i.v. aufsättigen bis max. 2400 mg/d (kontinuierlich oder 6stdl.) • Spiegelbestimmung: Talspiegel 40-100 µg/ml nicht routinemäßig, v.a. wenn Kombinationstherapie

16. TDM: Phenytoin • Antiepileptikum • Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle • p.o. oder i.v., Halbwertszeit 6-60 h • Plasmaeiweißbindung 90%, Enzyminduktion Cytochrom P450 • Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle • Nebenwirkungen: Gingivahyperplasie, Hypertrichose kardiodepressiv (AV-Block, Bradykardie) neurotoxisch (Nystagmus, Ataxie) • Dosierung: sehr variabel, bis 600 mg/d als Dauertherapie schnelle Aufsättigung: initial bis 1 g/d • Spiegelbestimmung: Talspiegel 10-20 µg/ml nicht-lineare Dosis-Konzentrationsbeziehung

17. TDM: Carbamazepin (Timonil, Tegretal) • Antiepileptikum • Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle • p.o., stark variable Resorption, Halbwertszeit 35-12 h • Plasmaeiweißbindung 70-95%, starke Enzyminduktion • Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale Anfälle Trigeminusneuralgie, bipolare Psychosen • Nebenwirkungen: Leukopenie, Agranulozytose, Müdigkeit, Ataxie Diplopie • Dosierung: 2 mal tgl. 150-800 mg • Spiegelbestimmung: Talspiegel 4-10 µg/ml (nicht verwechseln mit Oxcarbamazepin)

18. …noch Fragen? … herzlichen Dank an Dr. Dominic Fenske!