Psihotropna zdravila s potencialom za razvoj zlorabe in odvisnosti

1. Psihotropna zdravila s potencialom za razvoj zlorabe in odvisnosti IRENA RAHNE – OTOREPEC Psihiatrična klinika Ljubljana KOMZ Enota za zdravljenje odvisnih od alkohola

2. SKUPINE BZD • Glede na aktivne metabolite: • Z aktivnimi metaboliti (npr. diazepam, fluzepam) • Brez aktivnih metabolitov (npr. lorazepam, oksazepam) • Z aktivnimi metaboliti, vendar z majhnim kliničnim učinkom (npr. alprazolam) • Glede na učinek in trajanje delovanja: • Visokopotentni kratkodelujoči (alprazolam, lorazepam) • Visokopotentni dolgodelujoči (klonazepam) • Nizkopotentni kratkodelujoči (oksazepam) • Nizkopotentni dolgodelujoči (diazepam, flurazepam) IRO april 17, 2008

3. FARMAKOKINETIČNE LASTNOSTI NEKATERIH BENZODIAZEPINOV IRO april 17, 2008

4. UPORABNOST BZD - 1 • PANIČNA MOTNJA – npr. alprazolam ; kratkotrajna terapija v ustreznem odmerku – 2 do 6 mg • GENERALIZIRANA ANKSIOZNA MOTNJA – BZD (bolje nizko potentni) za zelo izraženo simptomatiko, dolgoročno so ustreznejši AD; pogosto gre za odvisnost, abstinenčno krizo, ne pa za GAM • ANKSIOZNO-DEPRESIVNA MOTNJA - BZD le do začetka delovanja AD – največ 3 tedne • PRILAGODITVENA MOTNJA z zelo izraženo tesnobo • PSIHOZE – kadar so bolniki/ce zelo agitirani • EPILEPTIČNI STATUS IRO april 17, 2008

5. UPORABNOST BZD - 2 • PREMENSTRUALNI SINDROM • NESPEČNOST - je simptom, ne pa diagnoza • MOTNJE SPANJA – npr. Sindrom nemirnih nog • DRUGE INDIKACIJE – katatonija, huda agresija, ... • ABSTINENČNA KRIZA – po prekinitvi uživanja alkohola in drugih PAS, zlasti če so v anamnezi epileptični napadi IRO april 17, 2008

6. NEŽELENI UČINKI BZD So lahko zelo subtilni in jih ne pogosto ne pripišemo BZD, ampak drugim dejavnikom. • Spominske težave • Negativen učinek na psihomotoriko • Z BZD povzročena depresija ali aksioznost • Vedenjska dezinhibicija • Motnje spanja IRO april 17, 2008

7. ZNAČILNOSTI OSEBE, KI POSTAJA ODVISNA OD PSIHOTROPNIH ZDRAVIL • Jemlje predpisane terapevtske odmerke, vendar tudi takrat, ko nima več težav, zaradi katerih jih je prejela. • Morda jemlje večje odmerke od predpisanih in ne zmore prenehati z njihovim jemanjem, ker se vedno znova pojavijo odtegnitveni simptomi. • Potrebuje BZD za opravljanje vsakodnevnih aktivnosti. • Morda nosi tablete s seboj, da jih lahko vzame pred pričakovanimi pomembnimi dogodki. • Od svojega zdravnika zahteva vedno nove recepte. • Obiskuje več različnih specialistov, da dobi dodatne Rp. • Kljub jemanju BZD ima različne duševne simptome. IRO april 17, 2008

8. POTENCIAL BENZODIAZEPINOV ZA RAZVOJ ODVISNOSTI • Utrjevalni učinki (“reinforcing”) • Toleranca • Odvisnost • Odtegnitev IRO april 17, 2008

9. 1. UTRJEVALNI UČINKI • BZD so zlasti “utrjevalci” pri osebah z anamnezo zlorabe zdravil, ter pri osebah, ki sicer zmerno pijejo, so pa tesnobni ali imajo težave z nespečnostjo. • Abstinentni alkoholiki in otroci alkoholikov imajo okrepljen odgovor na BZD. • Hiter odgovor BZD pospeši te kapacitete. • Barbiturati so močnejši utrjevalci kot BZD. • Najbolj izraziti med BZD so:diazepam, lorazepam, alprazolam, triazolam… zato imajo večji potencial za zlorabo in razvoj odvisnosti! IRO april 17, 2008

10. 2. TOLERANCA - 1 • Je običajen pojav pri klinični rabi barbituratov. • Za sedativne učinke BZD se razvije v 2-4 tednih, zlasti pri jemanju tistih s kratkim razpolovnim časom. • Samo delna toleranca za učinke na spomin in psihomotoriko pri dolgotrajnem jemanju BZD in odvisnikih! • Nevrokemična osnova: spremembe na vezavi na BZD receptor, gostoti receptorjev, spremembe receptorskih podenot, nivoja GABA v možganih, delovanja glutamatnega sistema… IRO april 17, 2008

11. 2. TOLERANCA - 2 • Navzkrižna toleranca med barbiturati, sedativnimi BZD in etanolom! • Moški in ženske, ki bodisi zlorabljajo ali so odvisni od alkohola, zelo pogosto jemljejo zdravila na recept, vendar brez medicinske indikacije! • Dolgotrajna raba lorazepama (1-20 let) - pojav tolerance za sedativne učinke. • Pri triazolamu je jasen razvoj tolerance, “rebound” nespečnosti in odtegnitve, manj pri zolpidemu. • Učinki BZD na spomin in anksioznost trajajo kljub kronični rabi! IRO april 17, 2008

12. NEMEDICINSKA RABA ZDRAVIL NA RECEPT (%) GLEDE NA STIL PITJA (preteklo leto) izguba kontrole F10.1 F10.2 kontrola pitja McCabe, et al.Drug and Alcohol Dependence 84(3):281-288,2006 IRO april 17, 2008

13. NAČINI PROBLEMATIČNE RABE BZD • Nemedicinska (rekreacijska) raba (nelegalno pridobljeni BZD, politoksikomani!): pogosta intoksikacija, intermitentna ali kronična raba visokih odmerkov, motiv je doseči občutek privzdignjenosti • Kronična “kvazi”terapevtska raba (legalno pridobljeni BZD, lahko pri več zdravnikih): starejši, pogosto z anamnezo SOA, s kroničnim bolečinskim sindromom, motiv je doseči olajšanje simptomov IRO april 17, 2008

14. 3. ODVISNOST • Telesna odvisnost je glavni dejavnik, ki pripomore k adiktivnem potencialu zaradi negativnega ojačevanja, ki ga sproži odtegnitev, in je pogosto glavni razlog neuspeha pri ukinitvi BZD. • Diagnostični kriteriji za odvisnost – glej MKB 10 (F13.2): • Nepremagljiva želja po tableti (“craving”) • Oslabljen nadzor nad količino zaužitih tablet • Povečana toleranca • Odtegnitveni simptomi IRO april 17, 2008

15. 4. ODTEGNITEV -1 • Pogosti simptomi: anksioznost, razdražljivost, disforičnost, nespečnost, utrujenost, glavobol, mišični krči, tremor, potenje, vrtoglavica, motnje zbranosti - podobno kot pri anksioznih stanjih • Drugi: slabost, bruhanje, izguba apetita, depresivno razpoloženje, apatičnost, občutljivost na zunanje senzorne dražljaje, tinitus, zmedenost, težave s koncentracijo, spominom, psihotični simptomi (halucinacije, derealizacija,..), epileptični napadi, delirij • Večina (>90%) oseb, ki dolgotrajno (>8 mesecev) jemljejo BZD, ima odtegnitveno krizo! IRO april 17, 2008

16. 4. ODTEGNITEV - 2 • Odtegnitveni simptomi niso bistveno bolj izraženi pri tistih, ki jemljejo BZD eno leto ali več let (? obstoja praga, preko katerega ima farmakokinetika BZD malo vpliva na simptomatiko odtegnitve) • Če traja jemanje BZD do 2 tedna – malo odtegnitvenih simptomov • Pri GAM, če 8 tedensko zdravljenje – obvladljivi simptomi odtegnitve IRO april 17, 2008

17. 4. ODTEGNITEV - 3 • Tudi z zelo postopnim ukinjanjem BZD (več kot 30 dni) je več kot 1/3 bolnikov, ki ne zmorejo vzpostaviti abstinence! • Shema pri takih bolnikih: 50% zmanjšanje dnevnega odmerka v 2-4 tednih, nato vzdrževanje odmerka več mesecev in ukinjanje, možna dodatna terapija z karbamazepinom, imipraminom, valproatom. • Če je odtegnitev uspešna, jih bo ¾ abstiniralo vsaj 3 leta; pri 50% odtegnitvi, pa bo zmoglo v 3 letih opustiti BZD zgolj 39% bolnikov/ic. IRO april 17, 2008

18. 4. ODTEGNITEV - 4 • Tisti, ki so abstinirali vsaj 3 leta, so imeli manj depresivnih in anksioznih simptomov, od tistih, ki so ostali na terapiji z BZD. • Kognitivno-vedenjska terapija je zelo učinkovita pri opuščanju BZD in preprečevanju recidiva. • Zmanjšanje strahu pred anksioznimi simptomi je najboljši napovedni dejavnik bolnikove sposobnosti za doseganje in vzdrževanje abstinence. IRO april 17, 2008

19. 4.ODTEGNITEV - 5 • Farmakološke spremenljivke (lahko napovedo izraženost odtegnitvene krize in (ne)sposobnost ukinitve: • Dolžina zdravljenja • Visoki dnevni odmerki BZD (oz. visok plazemski nivo) • Kratek razpolovni čas BZD (bolj pomemben pri hitrem ukinjanju kot pri postopnem) • Prehitro zniževanje BZD – zlasti končnih 50% odmerka • Najbolj izražena odtegnitvena kriza pri hitrem ukinjanju visokopotentnih BZD (alprazolam, lorazepam, triazolam), najblažja pri postopnem ukinjanju nizkopotentnih (diazepam..) IRO april 17, 2008

20. 4. ODTEGNITEV - 6 • Bolnikove spremenljivke: • Panična motnja • Visok nivo anksioznosti in depresivnosti pred zdravljenjem z BZD • Prisotna zloraba, odvisnost od alkohola ali druge PAS • Visok nivo psihopatologije • Nefarmakološke spremenljivke enako pomembno vplivajo kot farmakološke! IRO april 17, 2008

21. TOKSIČNOST/NEŽELENI UČINKI • Učinki na spomin • Učinki na kognitivne funkcije • Učinki na psihomotoriko • Teratogenost in učinki na plod • Druga psihopatologija IRO april 17, 2008

22. UČINKI BZD NA SPOMINSKE FUNKCIJE • Anterogradna amnezija (pri višanju odmerka, hitrejši absorbciji, i.v., visokopotentnih BZD) • Izraženost simptomov je v korelaciji s plazemskim nivojem BZD. • Starejši bolniki so bolj dovzetni. • Po ukinitvi BZD se lahko spomin izboljša. IRO april 17, 2008

23. UČINKI BZD NA KOGNITIVNE FUNKCIJE • BZD okvarijo kognitivne in motorične funkcije z akutno in kronično rabo. • Simptomi: sedacija, zaspanost, ataksija, motnje koordinacije, vrtoglavica,… • Po ukinitvi pogosto ne pride do popolnega izboljšanja. IRO april 17, 2008

24. UČINKI BZD NA PSIHOMOTORIKO • Vpliv na vozniške sposobnosti • Padci – frakture kolka (starejši!) • Raba BZD v prvih tednih po možganski kapi ima zelo škodljive učinke na izboljševanje motorike! IRO april 17, 2008

25. TERATOGENOST IN UČINKI NA PLOD • V ZDA naj bi 2% nosečnic jemalo BZD (50% nosečnosti nenačrtovanih) • Metaanaliza (Dolovich, Addis,1998): Ni povezave med izpostavitvijo “in utero” ter izraženimi malformacijami. • Poročila o sedaciji novorojenčkov, nizki porodni teži • Odsvetovana je raba BZD v prvem trimesečju. IRO april 17, 2008

26. DRUGA PSIHOPATOLOGIJA • Vedenjska dezinhibicija (visoki odmerki BZD in impulzivna osebnost) • Delirij v pooperativnem obdobju • BZD poslabšajo depresijo in anksioznost • Uporaba BZD v suicidalne namene • Pogosto jih zlorabljajo odvisniki (od alkohola, nedovoljenih drog) IRO april 17, 2008

27. RABA BZD IN USPAVAL PRI MLADOSTNIKIH • Določene razvojne značilnosti mladostnikov (občutki, praznine, nezadovoljstvo, neustrezni načini pomiritve) lahko vplivajo na večjo nevarnost zlorabe. • 15% mladostnikov ima psihične težave, ki so pogosto neprepoznane in neustrezno zdravljene! • Rezultati slovenske ankete med srednješolci (1995-1996): • 10,4% jih je že jemalo pomirjevalo, od teh: • 35% po navodilu zdravnika • 37% po lastni presoji • 11,5% jih je dobilo zdravila od staršev!! IRO april 17, 2008

28. RABA BZD PRI STAROSTNIKIH • Dejstva: • Manjša absorbcija zdravil, podaljšani razpolovni časi, večji delež maščevja, manjša vezava na albumine in zato večja nihanja koncentracije zdravil. Vse našteto poveča volumen razporeditve zdravila. • Posledice: anterogradna amnezija, nižja toleranca za sedativne učinke - možni padci, akutna intoksikacija (načrtna/nenačrtna), odvisnost • Smernice predpisovanja BZD in uspaval: • Majhni začetki odmerki, počasno večanje odmerka, režim odmerjanja, preverjanje jemanja, učinka, neželenih učinkov, sočasno vplivanje drugih zdravil! IRO april 17, 2008

29. NESPEČNOST • Ni bolezen, ampak simptom! • Oblike: • Nespečnost uspavanja (nepravilna higiena spanja, anksioznost, sindrom nemirnih nog…) • Števila nočna prebujanja (kronična bolečina, nikturija, gastroezofagealni refluks, periodični gibi nog v spanju, sindrom obstruktivne apneje…) • Zgodnje jutranje prebujanje (depresija, Parkinsonova bolezen…) • Trajanje: prehodna (jet lag), kratkotrajna (stres), dolgotrajna (več kot mesec dni) – 7-20% oseb IRO april 17, 2008

30. USPAVALA (HIPNOTIKI) - 1 • Manj varna od BZD • Visok potencial za razvoj tolerance in odvisnosti • Blokirajo dihalni center • Pri višjih odmerkih povzročajo nevarne motnje srčnega ritma • Vrste: • Barbiturati (Fenobarbiton- za zdravljenje epilepsije) • Nebenzodiazepinski hipnotiki (zolpidem) • Sedativno-hipnotični BZD (triazolam, flurazepam) • AD s sedativno-hipnotičnim učinkom (TCA, mirzaten) IRO april 17, 2008

31. USPAVALA - 2 • Preden predpišemo uspavalo, moramo vedeti, kaj je vzrok nespečnosti. • Simptomatsko zdravljenje neizbežno vodi v zlorabo in odvisnost! • Vsi hipnotiki nimajo po 6 mesecih rednega jemanja nobenega učinka več! IRO april 17, 2008

32. GLAVOBOL ZARADI ANALGETIKOV (GZA) - 1 • 3% populacije trpi zaradi glavobolov. • GZA ima 50-82% bolnikov s primarnim glavobolom • Povprečno trajanje primarnega glavobola je 20 let, kronično jemanje analgetika pa vsaj 10 let! • Analgetiki: nespecifični t.j. nesteroidni analgetiki, opioidni analgetiki, specifični – za zdravljenje migrene – tudi po Zomigu! • Najpogosteje v starostnem obdobju med 30-40 letom • 3đ pogosteje pri ženskah • V 80% še komorbidna motnja - depresija IRO april 17, 2008

33. GZA - 2 • Značilnosti: je dnevni glavobol, pojavi se najpogosteje v zgodnjih jutranjih urah, je tiščeč in pulzirajoč • Spremljajoči simptomi: splošno slabo počutje, slabost, nemir, razdražljivost, motnje spomina in koncentracije, zelo pogosta je nespečnost • Bolniki imajo ob prekinitvi jemanja analgetika odtegnitvene simptome, ki trajajo v povprečju 3-4 tedne, (največja jakost glavobola je 1. in 2. dan) • Ugoden učinek TCA – amitriptilin – Amyzol) – ob močni odtegnitveni simptomatiki IRO april 17, 2008

34. PROBLEM BOLEČINE • 2 komponenti: • Senzorno-diskriminativna • Motivacijsko-afektivna • Opioidi so najbolj učinkoviti pri blokadi motivacijsko-afektivne komponente bolečine. IRO april 17, 2008

35. ANALGETIKI • Skupine: • Opiatni analgetiki (tramadol – opioidni agonist; za kronične bolečinske sindrome) – zloraba, odvisnost! • Nesteroidni analgetiki (npr. ibuprofen; možna zloraba F55!) • Antidepresivi (amitriptilin) • Antikonvulzanti (karbamazepin, gabapentin) • Opiatni analgetiki se od ostalih analgetikov ločijo zlasti po njihovi psihotropni komponenti. IRO april 17, 2008

36. GLAVNA NAČINA DELOVANJA OPIOIDOV • V limbičnem sistemu zmanjšajo negativni afektivni odgovor, ohranjena pa je prepoznava in lokalizacija bolečine. Močni opiati povzroče občutek evforičnosti. • Aktivacija descendentnih inhibitornih poti v hrbtenjači in periakveduktalni sivini povzroči inhibicijo ascendentnega bolečinskega procesiranja na spinalni in supraspinalni ravni. Klinični pomen te inhibicije se kaže preko učinkovitosti tramadola (opioidni agonist, dodatno pa inhibira ponovni privzem NA in D, ki sta pomembna nevrotransmiterja te inhibitorne dsescendentne poti). IRO april 17, 2008

37. PRIPOROČILA ZA IZOGIBANJE RAZVOJA ZLORABE/ODVISNOSTI • Pogovor z bolnikom o racionalnem jemanju BZD, pričakovanem trajanju zdravljenja, učinkih, neželenih učinkih ( spomin, vožnja..), potencialu za razvoj tolerance, odvisnosti • Redno preverjanje načina jemanja • Uporaba najnižjega odmerka za želeni učinek • Intermitentna in fleksibilna shema zdravljenja • Postopno zniževanje in ukinjanje BZD • Ni potrebe, da (p)ostanemo soudeleženi pri zlorabi ali odvisnosti od tablet! IRO april 17, 2008

38. OVIRE ZDRAVNIC/ZDRAVNIKOV PRI PREPOZNAVI ZLORABE/ODVISNOSTI • Pomanjkanje treninga obravnave bolnikov/is s problematiko odvisnosti v procesu izobraževanju • Skepticizem glede učinkovitosti zdravljenja odvisnosti (morebiti zaradi premajhnega stika z realnimi dometi zdravljenja odvisnosti?) • Lastni predsodki ali morebitne težave na tem področju • Slabo sodelovanje zaradi odpora bolnikov/ic do opuščanja tablet IRO april 17, 2008

39. ZAKLJUČKI • Čeprav imajo BZD dober terapevtski učinek – anksioliza in sedacija, se (preveč) rutinsko predpisujejo v klinični praksi, mora postati uporaba omejena zaradi potenciala zlorabe in odvisnosti! • Zdravniki/ce smo odgovorni pri predpisovanju zdravil – pri tem procesu so udeležena naša prepričanja in sposobnost komunikacije, strokovno znanje o indikacijah, odmerkih in dolžini zdravljenja, vse do zavedanja, da kemične snovi, ki jih predpisujemo, pogosto niso nenevarne, včasih prav nasprotno! IRO april 17, 2008