PRE-DİYALİZ VE POST-TRANSPLANT HASTALARDA ANEMİ TEDAVİSİNE YAKLAŞIM

1. PRE-DİYALİZ VE POST-TRANSPLANT HASTALARDA ANEMİ TEDAVİSİNE YAKLAŞIM Prof. Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı ates@medicine.ankara.edu.tr

2. Kronik böbrek yetmezliğinde anemi sıklığı K/DOQI. AJKD 2002;39(suppl 1):1-246

3. Kronik böbrek yetmezliğinde anemi sıklığı McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-1510

4. KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği Eritropoez baskılanması İnflamasyon Oksidatif stres ANEMİ Hemoliz Vitamin eksikliği Malnütrisyon Hiperparatirodi Alüminyum KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ

5. Anemi Önemlidir Dokulara oksijen sunumunun ve kullanımının azalması Bilişsel ve mental işlevlerin bozulması Kardiyak output artışı Entellektüel performansın azalması Seksüel fonksiyonun azalması Sol ventrikül hipertrofisi Kalp büyümesi Menstruasyon bozuklukları Angina pektoris İmmünitenin bozulması Konjestif kalp yetersizliği Gelişme geriliği Yaşam kalitesinin azalması Kötü hasta rehabilitasyonu Yaşam süresinin azalması

6. Diyalize başlayan hastalarda anemi sıklığı ve tedavisi Diyalize başlayan 64.077 hasta Obrador GT, et al. Kidney Int 2001;60:1875-1884

7. Pre-diyaliz anemi tedavisi Diyalize başlayan 4333 hasta Diyaliz Başlangıcında Ortalama Hb 9.5 gr/dl Anemik hasta oranı % 80 Demir eksikliği oranı Fonksiyonel % 22 Mutlak % 39 EPO kullanım oranı % 26.5 EPO kullananlarda Hb 10.3 gr/dl Demir kullanım oranı % 42 Valderrabano F, et al. NDT 2003;18:89-100

8. Mortalite için bir risk çarpanı olarak anemi 8.0 7.3 7.0 6.3 6.0 6.0 4.7 4.6 5.0 4.0 Relatif risk 3.7 3.7 3.6 4.0 2.9 2.4 3.0 2.4 2.0 2.0 1.5 2.0 1.0 1.0 0.0 KKY DM KBY Yok Anemi DM ve KBY KKY ve KBY DM ve KKY DM ve Anemi KKY ve Anemi KBY ve Anemi DM, KKY ve KBY DM, KBY ve Anemi DM, KKY ve Anemi KKY, KBY ve Anemi DM, KKY, KBY ve Anemi Medicare 5% Sample 1996–1997, 2 year follow-up

9. KORONER OLAY SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study GENEL POPÜLASYON Orta yaş grubu 13.716 birey – 9 yıllık izlem Jurkovitz CT, et al. JASN 2003;14:2919-2925

10. İNME SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study GENEL POPÜLASYON Orta yaş grubu 13.716 birey – 9 yıllık izlem Abramson JL, et al. Kidney Int 2003;64:610–15

11. Anemi kardiyovasküler hastalığın önemli bir habercisidir Kreatinin klirensi 25-75 ml/dk arasında olan 246 hasta 12 aylık sürede EKO ile sol ventrikül kitle indeksi değişimi 0 1 2 3 4 Hemoglobin (0.5 gr azalma) p=0.004 1.32 (1.10-1.59) Sistolik KB (5 mmHg artma) p=0.015 1.11 (1.02-1.21) Bazal SVKİ (10 gr/m2 azalma) p=0.011 0.85 (0.76-0.96) Cinsiyet (erkek) p=0.396 1.40 (0.64-3.05) Yaş (10 yıl) p=0.121 1.25 (0.94-1.65) Irk (beyaz) p=0.966 0.98 (0.32-2.99) Ağırlık (5 kg azalma) p=0.113 1.59 (0.89-2.84) GFR (5 ml/dk azalma) p=0.493 1.10 (0.84-1.45)         0 1 2 3 4 Levin A, et al. AJKD 1999;34:125-134

12. Kronik böbrek yetmezlikli yaşlılarda anemi ile morbidite ve mortalite ilişkisi 67 yaşından büyük KBY’li 41.522 hasta MEDICARE p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.05 Li S, et al. Int Urol Nephrol 2005;37:395-402

13. RENAAL ÇALIŞMASI: Anemi kronik böbrek yetmezliğinin progresyonunun önemli bir belirleyicisidir Tip 2 DM ve nefropatili 1513 hasta Losartan ile plasebonun karşılaştırıldığı 3.4 yıllık çalışma Sonlanım noktaları serum kreatinininde iki kat artış veya SDBY’ne progresyon Olay sıklığı Süre (ay) Keane WF, et al. Kidney Int 2003;63:1499-1507

14. Pre-diyaliz hastalarda eritropoetin tedavisinin progresyona etkisi 20 hasta 63 pre-diyalitik hasta EPO + 24 ay 43 hasta EPO - Jungers P, et al. NDT 2001;16:307-312

15. Pre-diyalitik hastalarda aneminin erken tedavisi renal fonksiyonda azalmayı yavaşlatabilir Hb konsantrasyonu 9-11.6 gr/dl olan 88 pre-diyalitik hasta Erken Tedavi Grubu – 45 hasta Hb ≥13 gr/dl olacak şekilde EPO Geç Tedavi Grubu – 43 hasta Hb <9 gr/dl ise EPO tedavisi p<0.01 12 AYLIK İZLEM SONUNDA Gouva C, et al. Kidney Int 2004;66:753-760

16. Aneminin erken düzeltilmesinin progresyon üzerine etkisi Hedef Hb 13-15 gr/dl EPO 390 HASTA Hedef Hb 11-12 gr/dl 8 AYLIK İZLEM Rossert J, et al. AJKD 2006;47:738-750

17. ANEMİ TEDAVİSİ PROGRESYON HIZINI YAVAŞLATABİLİR Stone WJ, et al. Am J Med Sci 1988;31:171–9. The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Am J Kidney Dis 1991;18:50–9. Austrian Multicenter Study Group of r-HuEPO in Predialysis Patients. Nephron 1992;61:399–403. Kuriyama S, et al. Nephron 1997;77:176–85. Roth D, et al. Am J Kidney Dis 1994;24:777–84.

18. CREATE çalışması Hedef Hb 13-15 gr/dl 603 HASTA Hedef Hb 10.5-11.5 gr/dl 3 YILLIK İZLEM Drüeke TB, et al. NEJM 2006;355:2071-2084

19. Pre-diyaliz hastalarda anemi tedavisi ve mortalite ile ilişkisi MEDICARE Diyalize yeni başlayan 89.193 yaşlı hasta p<0.0001 Anemi sıklığı % 60 EPO kullanım oranı % 15.6 EPO kullanım süresi ne kadar uzunsa sağkalım avantajı o kadar fazla Xue JL, et al. Am J Kidney Dis 2002;40:1153-1161

20. DİYALİZ ÖNCESİ HASTALARDA ANEMİ KILAVUZLARA UYGUN ŞEKİLDE TEDAVİ EDİLMELİDİR

21. Aneminin tanısı Kronik böbrek hastalıklı tüm olgular böbrek hastalığının evresinden, nedeninden ve renal replasman tedavi ihtiyacından bağımsız olarak anemi açısından (Hb ölçümü) incelenmelidir. Hb konsantrasyonu aşağıdaki değerlerin altında ise anemi tanısı konulmalı ve ileri inceleme yapılmalıdır: EBPGK/DOQI Erişkin kadın <11.5 gr/dlErişkin kadın <12 gr/dl Erişkin erkek <13.5 gr/dlErişkin erkek <13.5 gr/dl >70 erişkin erkek <12 gr/dl

22. Aneminin değerlendirilmesi Hb (tam kan) Eritrosit indeksleri Serum ferritin Retikülosit sayımı Transferrin saturasyonu Demir parametreleri Hipokromik eritrosit yüzdesi CRP Retikülosit Hb içeriği

23. İleri incelemeler Klinik ve laboratuvar değerlendirme sonucunda gerekli ise daha ayrıntılı inceleme yapılabilir • Gaitada gizli kan • Serum vitamin B12 ve eritrosit folat konsantrasyonları • Serum iPTH konsantrasyonu • Hemoliz için testler (haptoglobin, LDH, bilirübin, Coombs) • Serum ve/veya idrar protein elektroforezi • Serum alüminyum • Hb elektroforezi • Kemik iliği incelemesi

24. Hedef Hb konsantrasyonu Kronik böbrek hastalıklı olgularda Hb konsantrasyonu 11 gr/dl’nin üzerinde tutulmalıdır • Hastanın eşlik eden sorunları hedef Hb konsantrasyonunu • etkileyebilir: • NYHA III-IV kalp yetersizlikli hastalarda Hb 12 gr/dl’nin • altında tutulmalı • Diyabetik hastalarda Hb 12 gr/dl’nin üzerine çok dikkatli • çıkarılmamalı • KOAH’lı hastalarda daha yüksek Hb yararlı olabilir • Orak hücre anemili hastalarda Hb düşük tutulmalı Hb konsantrasyonu 13 gr/dl’nin üzerine çıkarılmamalı

25. Eritropoezi stimüle eden ajanlarla anemi tedavisi Hb konsantrasyonu sürekli 11 gr/dl’nin altında olan ve diğer anemi nedenleri dışlanan kronik böbrek hastalıklı bütün hastalara eritropoezi stimüle eden ajanlar verilmelidir. • BU ÖNERİ AŞAĞIDAKİ HASTA GRUPLARI İÇİN AYNI • ŞEKİLDE GEÇERLİDİR • Evre 1-5 kronik böbrek hastalıklı hastalar • Hemodiyaliz ve periton diyalizi hastaları • Kronik allogreft disfonksiyonlu renal transplant alıcıları

26. Eritropoezi stimüle eden ajanların uygulama yolu ve sıklığı Eritropoetin-beta ve alfa Başlangıç fazında haftada 3 kez İdame fazında haftada 1 kez Subkutan Darbepoetin alfa Başlangıç fazında haftada 1 kez İdame fazında 2-4 haftada 1 kez Subkutan yol

27. Eritropoezi stimüle eden ajanların doz titrasyonu BAŞLANGIÇ FAZI Hb artışı <1 gr/dl ESA dozu % 25  Hb ölçümü 2-4 haftada bir Hb artışı >2 gr/dl ESA dozu % 25-50  İDAME FAZI Hb düşüşü >1 gr/dl ESA dozu % 25  Hb ölçümü 2-3 ayda bir Hb artışı >1 gr/dl ESA dozu % 25 

28. Demir tedavisi Eritropoezi stimüle eden ajanla tedavi edilen tüm kronik böbrek yetmezlikli hastalarda diyaliz durumundan bağımsız olarak demir desteği yapılmalıdır. HD dışı kronik böbrek yetersizlikli hastalarda demir oral veya intravenöz yollardan uygulanabilir Optimal demir uygulama sıklığına ilişkin kesin bir öneri yoktur

29. Hedef demir parametreleri OPTIMAL Serum ferritin >100 ng/ml 200-500 ng/ml Transferrin saturasyonu >% 20 % 30-40 Hipokromik eritrosit <% 10 <% 2.5 Retikülosit Hb içeriği >29 pg/hc 35 pg/hc

30. Demir durumunun izlenmesi ESA kullanan hasta ESA kullanmayan hasta Hb/Hct stabil Hb <11 g/dl Hct <% 33 Hb 11-12 g/dl Hct % 33-36 Ferritin 100 ng/ml TSAT 20% 3 ay 3-6 ay Demir almayan hasta Demir alan hasta 4-6 hafta 1-3 ay

31. Eritropoezi uyarıcı ajanlara yetersiz yanıtın nedenleri Hb’ni hedef düzeyde tutmak için sürekli 300 Ü/kg/hf (20.000 Ü/hf) [500 Ü/kg/hf] üzerinde dozda EPO veya 1.5 μg/kg/hf (100 μg/hf) üzerinde dozda darbepoetin kullanılması gereken olgularda eritropoezi stimüle eden ajanlara dirençten şüphelenilmelidir. Hemoliz Demir eksikliği İnfeksiyon/inflamasyon Osteitis fibroza Kronik kan kaybı Alüminyum yüklenmesi Malnütrisyon Folat/Vitamin B12 eksikliği Yetersiz diyaliz Hemoglobinopatiler Multipl myelom İlaçların yan etkisi

32. BÖBREK TRANSPLANTASYONU SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNDE SEÇKİN TEDAVİ YÖNTEMİDİR BAŞARILI BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDAN SONRA BÖBREĞİN SADECE ATILIM DEĞİL, AYNI ZAMANDA ENDOKRİN İŞLEVİ DE GERİ DÖNER ANCAK TRANSPLANTASYON YAPILAN HASTALARIN ÇOĞUNDA GREFT FONKSİYONU OPTİMAL DEĞİLDİR 6. ayda ortalama GFH 49.6 ± 15.4 ml/dk BÖBREK TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA ANEMİ GİBİ ENDOKRİN BOZUKLUKLAR SIK GÖRÜLÜR

33. Post-transplant anemi nedenleri:Erken Dönem Yaygın kemik iliği baskılanması İmmünsüpresif ilaçlar: AZA, MMF, sirolimus Antibakteriyel/antiviral ilaçlar: Kloramfenikol, gansiklovir, TMP-SMX Viral infeksiyonlar: CMV, Epstein-Barr, HIV, parvovirus B19 Pür red cell aplazi İlaca bağlı: AZA, MMF, tacrolimus, ACE inhibitörleri İnfeksiyona bağlı: Parvovirus B19 Hemolitik üremik sendrom/Hemolitik anemi İlaca bağlı:Siklosporin, tacrolimus, sirolimus Hematolojik:ABO uyuşmazlığı, orak hücreli anemi, G-6PDH eksikliği Akut böbrek yetersizliği Akut tübüler nekroz Akut rejeksiyon Demir eksikliği Mutlak:Kan kayıpları, strese bağlı GIS kanaması, eksik demir depoları Fonksiyonel:Kronik inflamasyon, üremi Folat ve vitamin B12 eksikliği

34. Post-transplant anemi nedenleri:Geç dönem Yaygın kemik iliği baskılanması İmmünsüpresif ilaçlar: AZA, MMF, sirolimus Pür red cell aplazi İlaca bağlı: AZA, MMF, tacrolimus, ACE inhibitörleri Hemolitik üremik sendrom/Hemolitik anemi İlaca bağlı:Siklosporin, tacrolimus, sirolimus Hematolojik:ABO uyuşmazlığı, orak hücreli anemi, G-6PDH eksikliği Akut böbrek yetersizliği Akut tübüler nekroz Akut rejeksiyon Kronik böbrek yetersizliği EPO eksikliği EPO direnci:Kronik inflamasyon, hiperparatiroidizm Demir eksikliği Mutlak:Kan kayıpları, strese bağlı GIS kanaması, eksik demir depoları Fonksiyonel:Kronik inflamasyon, üremi Maligniteler Folat ve vitamin B12 eksikliği

35. Transplantasyon sonrası anemi nedenleri • ERKEN DÖNEM • Düşük transplantasyon öncesi Hb düzeyi • Perioperatif kan kayıpları • Gecikmiş greft fonksiyonu • Akut rejeksiyon atakları • Demir eksikliği • İmmünsüpresif ilaçlar • GEÇ DÖNEM • Böbrek fonksiyon bozukluğu • Demir eksikliği • İmmünsüpresif ilaçlar • RAS blokajı yapan ilaçlar • Azalmış eritrosit yaşam süresi

36. Böbrek transplantasyonu sırasında anemi sıklığı Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-435 Yorgin PD, et al. AJKD 2002;40:1306-1318 Gill JS, et al. Am J Transplant 2004;4:S484

37. Transplantasyon öncesi eritropoetin direncinin greft sağkalımına etkisi 15.051 renal transplant alıcısı Tx öncesi EPO yanıt durumuna göre sınıflandırma 24 ay izlem Campise M, et al. NDT 2005;20(Suppl 8):8-12

38. TRansplant European Survey on Anemia Management (TRESAM) 16 ülkede 72 merkezden 4263 hasta Kesitsel değerlendirme Anemik olguların % 10.4’ü, şiddetli anemiklerin % 17.8’i EPO kullanıyor Vanrenterghem Y, et al. Am JTransplant 2003;3:835-845

39. Post-transplant anemi için risk faktörleri (TRESAM) Vanrenterghem Y, et al. Am JTransplant 2003;3:835-845

40. Erişkin renal transplant alıcılarında geç post-transplant anemi Posttransplant herhangi bir zaman diliminde olguların % 30’u anemik AZA’dan MMF’e dönüşüm yapılan olguların % 62.5’inde anemi gelişmiş 5. yılda anemik 19 hastanın sadece ikisi demir alıyor, hiçbirinde EPO kullanılmıyor Böbrek Tx yapılan 128 hasta Retrospektif değerlendirme Anemi: Hct <% 33 ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-435

41. Böbrek transplantasyonundan sonra anemi sıklığı Böbrek transplantasyonu yapılmış 192 hasta – 1 yıllık izlem Shibagaki Y and Shetty A. NDT 2004;19:2368-2373

42. Çok değişkenli analizde anlamlı anemiyi bağımsız olarak etkileyen değişkenler Shibagaki Y and Shetty A. NDT 2004;19:2368-2373

43. Anemi: Böbrek transplantasyonundan sonra devam eden sorun 240 renal transplant alıcısı Anemi: Hct <% 36 ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ – 6.AY ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ – 12.AY Mix TC, et al. Am J Transplant 2003;3:1426-1433

44. Çocuklarda transplantasyon sonrası anemi sıklığı giderek artıyor Böbrek transplantasyonu yapılmış 231 çocuk hasta Transplantasyon sonrası 1. yılda değerlendirme Mitsnefes MM, et al. Am J Transplant 2005;5:1713-1718

45. Böbrek transplantasyonundan sonra anemi sıklığı ve nedenleri Serum kreatinini <3 mg/dl olan 187 renal transplant Anemi Nedenleri% Demir eksikliği 34.6 EPO eksikliği 16.7 Demir + EPO eksikliği 14.1 İnfeksiyon 11.6 İmmünsüpresif ilaçlar 9.0 Greft disfonksiyonu 5.1 Gecikmiş greft fonk. 2.5 Folat eksikliği 1.3 Hepatik yetmezlik 1.3 Bilinmeyen 3.8 Kim HC, et al. Transplant Proc 2003;35:302-303

46. Böbrek transplant alıcılarında anemi ve demir eksikliği Böbrek transplantasyonu yapılmış 438 hasta Lorenz M, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:794-797

47. Böbrek transplantasyonu hastalarında konjestif kalp yetersizliği için risk faktörleri Posttransplant 1. yılda kalp hastalığı bulunmayan 638 hasta Ortanca izlem süresi 7 yıl Yeni gelişen konjestif kalp yetersizliği Mortalite Rigatto C, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084-1090

48. Hemoglobin düzeyine göre konjestif kalp yetersizliği riski * * p<0.03 * Rigatto C, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084-1090

49. Mortalite için risk faktörleri Rigatto C, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084-1090

50. Diyabetik böbrek transplantasyon hastalarında aneminin kardiyovasküler riske etkisi Kadavradan böbrek veya böbrek + pankreas transplantasyonu yapılan Tip 1 diyabetli 404 hasta İlk 30 gündeki hematokrit düzeyi İlk 6 aydaki kardiyovasküler olaylar Djamali A, et al. Transplantation 2003;76:816-820