Wykład XI

1. Wykład XI A. Czernikiewicz Leki przeciwpsychotyczne

2. Pierwszy trankwilizator

3. Możliwość stosowania formy depot Redukcja objawów pozytywnych i negatywnych Niskie ryzyko objawów EPS i późnych dyskinez Idealny lek antypsychotyczny Poprawa funkcji poznawczych Działanie normotymiczne Niskie ryzyko wydłużenia QTc Brak ryzyka wzrostu wagi Poprawa jakości życia Cechy idealnego leku antypsychotycznego

4. Prometazyna • 1947 • Antyhistaminowe właściwości prometazyny odkryte przez Charpentiera • „koktajl lityczny” używany w anestezjologii (prometazyna + petydyna) • „duża relaksacja pacjentów” • Przypuszczenie o „antystresowym” działaniu prometazyny

5. Fenotiazyny • 1950 • Charpentier syntetyzuje fenotiazyny • W teście wspinania się u gryzoni Couvoisier wykazuje, iż chloropromazyna blokuje odruch unikania, w odróżnieniu od innych środków antyhistaminowych • W czasie wojny koreańskiej Laborit wykazuje u żołnierzy „zobojętniający” efekt chloropromazyny • Wykazano „trankwilizację” pacjentów maniakalnych i schizofrenicznych, oraz efekt antyemetyczny

6. Chloropromazyna • 1952 • CPZ powoduje katatonię u szczurów • Czy lek powodujący katatonię może być lekiem na schizofrenię? • W badaniach klinicznych trankwilizacja pacjentów, bez nadmiernej sedacji • Dramatyczne wyzdrowienia u niektórych schizofreników w USA i Francji jako odpowiedź na kurację CPZ • 1955-1960 • Dowody na antypsychotyczne działanie CPZ w Europie • 1953 • Rezerpina pierwszym lekiem neuroleptycznym stosowanym w USA • Lehmann (Montreal) kontynuuje badania europejskie nad CPZ • Thorazine wprowadzona przez SB w USA, Joel Elkes (Birmingham) kontynuuje badania nad CPZ

7. Od fenotiazyn do butyrofenonów • 1956 • Prochloroporomazyna jest mniej uspokajająca, bardziej antypsychotyczna, ale i z większym ryzykiem EPS • Wykazano wpływ CPZ na występowanie akatyzji • Termin „neuroleptyk” użyty po raz pierwszy przez Delaya i Denikera • Lata 50-e • Nadużywanie amfetaminy w Japonii i duża liczba psychoz paranoidalnych • Janssen wprowadza pochodną petydyny – haloperidol • Podobnie jak CPZ haloperidol znosi objawy psychozy po amfetaminie, ale i powoduje objawy katatonii • 1958 • Haloperidol wprowadzony do leczenia schizofrenii, szczególnie do terapii pacjentów pobudzonych, ale większe ryzyko EPS

8. Dalsze badania • 1964 • Pierwsze badanie CPZ metodą „podwójnie ślepej próby” nadzorowane przez NIMH • Czy CPZ to „chemiczny kaftan bezpieczeństwa” czy leczenie specyficzne • 1965 • Haloperidol zarejestrowany w USA • 1968 • Pierwsze neuroleptyki depot (prolixin) • Lata 50-e • Dopaminowa hipoteza schizofrenii • Działanie neuroleptyków związane z blokowaniem receptroa D2 • Farde (Szwecja) wykazuje , iż efekt antypsychotyczny neuroleptyków wiąże się z powinowactwem do receptorów D2 • 1958 • Wander Labs (Szwajcaria) produkuje klozapinę • Klozapina wykazuje efekt jako agonista presynaptyczny DA

9. W kierunku neuroleptyków atypowych • Hippius dowodzi, iż klozapina jest skuteczna w lekoopornej schizofrenii • 1975 • Objawy agranulocytozy po klozapinie u pacjentów w Finlandii • 1984 • Dowody na skuteczność klozapiny w TD • Kane i Meltzer udowadniają skuteczność klozapiny w terapii lekoopornej schizofrenii • 1989 – powrót klozapiny • 1994 • Janssen wprowadza risperidon • Risperidon blokuje receptory 5HT2A i D2 • Rozwój koncepcji neuroleptyków atypowych • Mniejsze ryzyko EPS i TD, większa skuteczność przy terapii objawów negatywnych

10. Neuroleptyki atypowe • 1958 • Odkrycie sulpirydu w badaniach nad benzamidami • Brak EPS i TD, umiarkowane działanie antypsychotyczne i anksjolityczne • Selektywny antagonista D2 • 1978 • Amisulpiryd – selektywny antagonista D2/D3 • Remoxipiride – aplasyczna anemia • Sertindol – wydłużenie QT • Lata 90-e • Badania nad „bezpieczną klozapiną” • Rozwój koncepcji SDA • 1996 • Wprowadzenie olanzapiny

11. Co to są leki antypsychotyczne? • Leki antypsychotyczne (przez wiele lat nazywane neuroleptykami – ta nazwa funkcjonuje jeszcze obecnie i jest synonimem leków antypsychotycznych) wprowadzono w latach 50-ch naszego stulecia. • Powodują one ustępowanie objawów psychozy, przyjmowane dłużej pozwalają na stabilizację stanu psychicznego chorego, przyjmowane odpowiednio długo w dużej mierze zabezpieczają chorego przed nawrotem psychozy. • Ich działanie redukuje przede wszystkim objawy wytwórcze psychozy, w nieco mniejszym stopniu wpływają one na pozostałe objawy.

12. Historia terapii schizofrenii • Do 1930 r. – przetrzymywanie w szpitalach  70% przewlekłych przebiegów i hospitalizacji • 1929 r. – Sakel wprowadza insulinoterapię > ostatni ośrodek Lublin ’90 • 1936 r, Moniz wprowadza leukotomię prefrotalną – w następnych 15 latach ok. 50 000 lobotomii  Moniz ginie zabity przez pacjenta • 1952 r. largactil pierwszym neuroleptykiem – u 70% chorych uzyskuje się długie remisje • ’80 – klozapina pierwszym neuroleptykiem atypowym

13. Biologiczne leczenie psychoz ’30s ’40s ’50s ’60s ’70s ’80s ’90s ’00 ‘05 Thioridazyna Trifluoperazina Flufenazina Perfenazina Haloperidol KlozapinaRisperidon OlanzapinaKwetiapinaZiprasidon AMISULPRYD ELD Chlorpromazyna ARIPIPRAZOL

14. Kiedy należy spodziewać się pierwszych efektów działania leków antypsychotycznych? • Trwa do różnie długo, ale zwykle jeśli po 4-6 tygodniach u pacjenta nie występuje wyraźna poprawa lekarz zmienia lek na inny. • Przy stosowaniu klozapiny (klozapol, leponex) wyraźny efekt następuje zwykle nieco później – nawet po 2-3 miesiącach.

15. Które z leków antypsychotycznych wybiera się do terapii pierwszego epizodu psychozy? • Dawniej były to wyłącznie typowe (klasyczne) leki antypsychotyczne, obecnie wybiera się częściej leki atypowe (II generacji), ze względu na większe bezpieczeństwo ich stosowania i większy komfort leczenia dla samego pacjenta. • Nie dotyczy do klozapiny (leponex, klozapol), który to lek włącza się dopiero po dwu nieudanych kuracjach innymi lekami – jest to zalecenie dla lekarzy w większości krajów świata, w tym i w Polsce.

16. Jak długo należy przyjmować leki antypsychotyczne? •       Jeśli był to pierwszy epizod choroby, to wtedy okres przyjmowania leków w czasie remisji powinien wynosić od roku do dwu lat. •       Jeśli był to drugi lub trzeci epizod choroby, to okres przyjmowania leków po każdym z nich powinien wynosić trzy do pięciu lat. •       Jeśli był to epizod czwarty, piąty, lub dalszy, okres przyjmowania leków powinien wynosić minimum 5 lat po każdym z nich.

18. Dopaminowa teoria schizofrenii Niedoczynność dopaminowa Nadaktywność dopaminowa Norma Clerk 2006 Objawy pozytywne Objawy negatywne

19. Niewielka redukcja objawów negatywnych Antagonizm dopaminowy a objawy negatywne DAinhibicja Clerk 2006

23. Jak dzielą się leki antypsychotyczne? • Zasadniczy podział tych leków jest bardzo prosty – dzielą się one na dwie grupy: • leki typowe (klasyczne) – I generacji • leki atypowe (nowsze)- II generacji

24. Mechanizm receptorowego działania typowych leków antypsychotycznych M1 H1 a1 D2

25. Mechanizm receptorowego działania haloperidolu a1 D2

26. Leki antypsychotyczne typowe (klasyczne) Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze) Wpływają głównie na redukcję objawów wytwórczych Wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji Ich skuteczność jest związana głównie z ich wpływem na receptory dopaminowe Ich szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę Powodują typowe objawy uboczne – tzw. objawy pozapiramidowe Powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub nie powodują ich w ogóle Są dostępne w postaci depot Nie były dostępne w postaci depot Obecnie: RISPOLEPT CONSTA

27. silniejsze leki antypsychotyczne słabsze leki antypsychotyczne Haloperidol Fenactil Mirenil Tisercin Trilafon Pernazinum Stelazine Thioridazin

28. Kiedy stosuje się typowe leki antypsychotyczne? • ·        Kiedy chory poprzednio dobrze reagował na te leki, a więc były one nie tylko skuteczne i bezpieczne, ale również były akceptowane przez chorego • ·        Kiedy chory nie współpracuje w przebiegu terapii, przerywa ją – wtedy wskazane może być zastosowanie leków o przedłużonym działaniu, tzw. leków typu depot • ·        Kiedy na psychozę chorował ktoś z rodziny chorego i dobrze reagował na leki antypsychotyczne typowe, a słabo reagował, lub reagował objawami ubocznymi na leki atypowe.

29. Co to są neuroleptyki (leki antypsychotyczne) typu depot (po polsku – o przedłużonym działaniu) ? • Jest to grupa kilku neuroleptyków typowych, dla których udało się stworzyć takie ich preparaty, które po wstrzyknięciu domięśniowym powoli uwalniają się w organizmie. Dzięki temu chory ma w swoim organizmie stałe stężenie tego leku, tak jakby codziennie przyjmował pewną dawkę leku doustnie. • Zastrzyki wykonuje się co 2-4 tygodnie, ponieważ taki jest okres utrzymywania się leku w stałym stężeniu. W ten sposób pacjent nie musi codziennie pamiętać o przyjmowaniu jakiejś ilości tabletek, a konieczność wykonania kolejnego zastrzyku pozwala lekarzowi, choremu, i jego rodzinie nadzorować proces terapii. • Liczba objawów ubocznych po neuroleptykach depot nie jest większa, niż przy ich doustnym stosowaniu. Stosowanie neuroleptyków typu depot co najmniej dwukrotnie redukuje ryzyko nawrotu psychozy, w porównaniu ze stosowaniem typowych leków antypsychotycznych w formie doustnej.

30. Dostępne w Polsce neuroleptyki depot • Clopixol • Fluanxol • Decaldol (Haloperidol) • Trilafon • RISPOLEPT CONSTA

31. Jakie są typowe objawy uboczne powstające w przebiegu terapii lekami antypsychotycznymi typowymi? • U znacznej liczby osób przyjmujących te leki dochodzi do rozwoju tzw. zespołów pozapiramidowych (często używa się skrótu z języka angielskiego – EPS). • Pojawiają się one zwykle, albo w fazie podnoszenia dawek, albo w wyniku przewlekłego przyjmowania tych leków.

32. zespół pozapiramidowy jego objawy Zespół Parkinsona Drżenie (zwykle rąk, głowy), sztywność mięśniowa, powolne poruszanie się Dystonia Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu do góry, a nawet skurcze utrudniające przełykanie Akatyzja Niemożność usiedzenia czy ustania w miejscu, tzw. „niespokojne nogi” Późne dyskinezy Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem

33. Mechanizm receptorowego działania atypowych leków antypsychotycznych M1 H1 5HT1a a2 5HT2A a1 D1 5HT2C D2 D3 D4 5HT3 5HT6 5HT7

34. Co to są atypowe leki antypsychotyczne? • Są to, jak już wcześniej było podane, leki powodujące zwykle minimalne tylko objawy pozapiramidowe. Z drugiej strony, wpływają one w znaczący sposób na objawy ubytkowe i objawy dezorganizacji związane z psychozą. • Zostały wprowadzone w latach 70-ch i są coraz częściej stosowane w terapii psychoz, szczególnie w okresie leczenia chorego już po jego pobycie w szpitalu. • Obecnie w Polsce stosuje się z tych leków: klozapinę (leponex, klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon (rispolept), olanzapinę (zyprexa, zolafren), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel), ziprasidon, amisulpryd (solian)

35. lek cechy typowe objawy niepożądane klozapina Skuteczny w 25-50% przypadków w terapii psychoz lekoopornych na typowe leki antypsychotyczne Poważne powikłanie u co setnej osoby przyjmującej ten lek: uszkodzenie szpiku kostnego – dlatego konieczność kontroli krwi w wyznaczonych terminach; początkowo duża senność amisulpryd Działanie antydepresyjne obok antypsychotycznego, silny wpływ na objawy ubytkowe U części kobiet przyjmujących ten lek mogą się pojawić zaburzenia miesiączkowania miesiączki risperidon W porównaniu z innymi lekami powoduje niewielkie tylko zaburzenia poznawcze Pomimo, że jest lekiem nietypowym mogą po nim występować objawy pozapiramidowe olanzapina Zrównoważony wpływ na objawy wytwórcze i ubytkowe, zwykle stosuje się lek tylko raz dziennie, wieczorem Senność i wzrost wagi w początkowym okresie terapii

36. Porównanie objawów ubocznych ze strony OUN w grupie atypowych leków antypsychotycznych

37. Porównanie innych objawów ubocznych w grupie atypowych leków antypsychotycznych

38. Główne cechy risperidonu • Pożyteczny do terapii pobudzenia u dementywnych pacjentów • Jedyny atypowy neuroleptyk powodujący wzrost poziomu prolaktyny • Tylko przy niskich dawkach niskie ryzyko EPS • Niższy wzrost wagi niż przy innych lekach AP • Mniej może dać więcej • Niskie dawki powodują obniżenie kosztów terapii • Przy opanowywaniu agresji należy raczej augmentować BDA, lub klasycznymi LAP , niż podnosić dawki • Możliwość podawania jednej dawki dziennie

39. Główne cechy olanzapiny • Zaliczana do leków AP, również przy zaburzeniu bipolarnym • Udokumentowana efektywność w augmentacji SSRI przy terapii niepsychotycznej, lekoopornej depresji • Pomimo działania na receptor muskarynowy brak dowodów na negatywny wpływ na funkcje poznawcze • Znaczący wzrost wagi w czasie terapii • Więcej daje więcej • Po stabilizacji pacjenta można obniżyć dawkę • Przy wyższych dawkach i częściowej skuteczności – augmentacja przy użyciu BDA, lub klasycznych LAP • Kobiety wymagają zwykle mniejszych dawek niż mężczyźni • Zawsze stosować tylko jedną dawkę na dobę

40. Główne cechy klozapiny • Najbardziej efektywna, ale jednocześnie najbardziej niebezpieczna • Redukuje pobudzenie i agresywność • Zmniejsza objawy TD • Stopniowa, ciągła poprawa w czasie wielu lat stosowania • Nie jest uznawana za lek pierwszego wyboru przy pierwszym epizodzie • Może powodować aganulocytozę (0.5-2%) • Dawkowanie powyżej 550 mg wymaga zwykle podawania leku przeciw/drgawkowego • Może powodować znaczący wzrost wagi • Ślinotok, szczególnie w nocy może być uciążliwy

41. Ograniczenia w stosowaniu LAPIG • Brak skuteczności • Deficyty poznawcze • Objawy negatywne • Objawy depresyjne • Objawy uboczne • Anticholinergiczne • EPS • TD • Sedacja • Zaburzenia w układzie krążenia • Zaburzenia metaboliczne • Hiperprolaktynemia • Hipotonia ortostatyczna

42. Ograniczenia w stosowaniu LAPIIG • Niedostateczna skuteczność • Deficyty kognitywne • Objawy negatywne • Objawy depresyjne • Opóźniony efekt terapeutyczny • Objawy uboczne • Nadwaga • AIHG, cukrzyca • Dyslipidemie • Wydłużenie QTc • Hiperprolaktynemia

43. Jakie inne poza stosowaniem leków formy terapii stosuje się w leczeniu psychoz? • Psychoedukacja dla chorych i ich rodzin na temat przyczyn psychoz, ich objawów, i sposobów ich leczenia. • Terapia systemowa chorych i ich rodzin, opierająca się na leczeniu całej rodziny chorego – choroba jednego członka rodziny odbija się istotnie na funkcjonowaniu całej rodziny (systemu rodzinnego). • Trening i pomoc w codziennych czynnościach życiowych chorych, takich jak robienie zakupów, planowanie wydawania pieniędzy, wychodzenie do kina, itd.. Choroba, i częsta izolacja chorych powoduje czasami, iż „zapominają” oni jak wykonuje się tego typu czynności. • Uczestnictwo w grupach wsparcia osób (grupy samopomocy) z psychozami i innymi zaburzeniami psychicznymi. Często takie grupy wsparcia składają się nie tylko z chorych, ale i członków ich rodzin, czy ich bliskich przyjaciół.

44. Kiedy konieczna jest hospitalizacja? •    Chory na tyle nie kontroluje swoich zachowań, że zachodzi wyraźna obawa, iż zachowania te mogą być zagrażające dla niego, lub jego otoczenia (zagrożenie życia, poważne zagrożenie zdrowia) •       Chory, pomimo pogorszenia, zaprzecza mu, nie bierze zaleconych leków, co stwarza poważną obawę, że jego stan będzie się pogarszał •       Chory z powodu pogorszenia przestał zaspakajać swoje podstawowe potrzeby życiowe, np. : śpi pod gołym niebem, nie je, nie pije płynów •       U chorego współistnieje z psychozą poważna choroba fizyczna, albo wystąpiły u niego takie objawy uboczne działania leków, że nie będzie można sobie poradzić z nimi bez pobytu chorego w szpitalu.

45. Co można zaproponować choremu, jeśli nie wymaga hospitalizacji, a jednocześnie wyniki leczenia w domu nie są zadawalające? • Jest to kilka tzw. pośrednich form terapii, takich jak: •       Pobyt na oddziale dziennym – np. od godziny 8 do 14, przez pięć dni w tygodniu, połączony zwykle z intensywną terapią zajęciową; •      Terapia w oddziale leczenia domowego – gdzie w domu chorego pojawia się co pewien czas lekarz, psycholog, lub pielęgniarka, a rodzina pacjenta spełnia na co dzień rolę terapeutycznego opiekuna chorego; •      Pobyt w hostelu – domu, czy mieszkaniu dla pacjentów, zwykle młodych, w którym uczą się oni współpracy, oraz niezależności życiowej – terapeuci pojawiają się w hostelu, tylko po to, aby monitorować terapię

46. Jak LAPIIG pomagają w terapii psychosocjalnej w schizofrenii? Rosenheck i in. 1998

47. Skutki złej współpracy Pełna remisja Pełna remisja Pacjent Niepełna remisja Zaburzenia emocjonalne Nawrót objawów neurotoksyczność Utrata pracy Rozpad rodziny Ubogie związki interpersonalne Psychoza Rehospitalizacja Utrata wolności Nawrót Zagrożenie dla Siebie i innych Pojedyncze dawki Tygodnie Dni Miesiące Okres nieprzyjmowania leku

48. Częściowa współpraca – brak współpracy (najdłuższe przerwy w leczeniu - dni) a rehospitalizacje Weiden i in. 2004

49. Zła współpraca a ryzyko próby samobójczej Herings i Erkens 2003