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TCOS, Shanghai, May 20 2010

癌症生物标志 : 机会与挑战. TCOS, Shanghai, May 20 2010. 郑安理 M.D., Ph.D. 台湾大学医学院附 属 医院 肿瘤部及内科部 教授. 癌症生物标记 - 机会. 我们正在迈向一个临床医师可以依据每个病人及其肿瘤的不同特性进行不同治疗的新时代 Dalton W. science 2006;312:1165-8. 吉非替尼与卡铂 / 紫杉醇在晚期非小细胞肺癌患者一线的研究 (IPASS). EGFR wild-type. EGFR mutation-positive. Gefitinib (n=132)

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  1. 癌症生物标志: 机会与挑战 TCOS, Shanghai, May 20 2010 郑安理 M.D., Ph.D. 台湾大学医学院附属医院肿瘤部及内科部教授

  2. 癌症生物标记-机会 • 我们正在迈向一个临床医师可以依据每个病人及其肿瘤的不同特性进行不同治疗的新时代 Dalton W. science 2006;312:1165-8

  3. 吉非替尼与卡铂/紫杉醇在晚期非小细胞肺癌患者一线的研究(IPASS)吉非替尼与卡铂/紫杉醇在晚期非小细胞肺癌患者一线的研究(IPASS) EGFR wild-type EGFR mutation-positive Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129) Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)p<0.0001 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p<0.0001 Probability of PFS Probability of PFS 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Months Months At risk: GefitinibC/P 132 108 71 31 11 3 0 129 103 37 7 2 1 0 91 21 4 2 1 0 085 58 14 1 0 0 0 Mok et. al. ESMO 2008

  4. FOLFOX愛必妥治疗转移性大肠直肠癌一线的研究(OPUS研究) FOLFOX愛必妥治疗转移性大肠直肠癌一线的研究(OPUS研究) K-Ras mutant K-Ras wild-type 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Cetuximab + FOLFOX FOLFOX Cetuximab + FOLFOX FOLFOX Kaplan-Meier estimate HR=1.83; p=0.0192 FOLFOX: 8.6 m Cetuximab + FOLFOX: 5.5 m HR=0.57; p=0.016 FOLFOX: 7.2 mCetuximab + FOLFOX: 7.7 m 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Progression-free time (months) Progression-free time (months) Bokemeyer C, et al. JCO 2009

  5. 癌症生物标记-挑战 • 随着癌症种类的日益增加，癌症生物标记成为临床诊断治疗的必要项目； • 成本、工作量以及检测流程； • 技术层面的问题–检测技术的可靠性 • 种族与地域的问题–癌症生物标记跨地域应用的可行性 非小细胞肺癌 大肠直肠癌 乳癌 胃癌 肾细胞癌 胃肠道间质瘤 白血病 淋巴瘤 黑色素瘤 基底细胞癌 髓母细胞瘤 …………

  6. 手术切除肿瘤之样本的生物标志可信度 1.手术过程中的缺血–在大部份样本中均为未知 2.样本收集过程中的未知因素 热缺血 样本老化

  7. 手术切除及活体组织检查之肝脏组织的比较 研究设计: 46组肝癌组织(‘03~’08) • 肝脏切除手术前3个月内进行活体组织检查 • 肝脏切除手术 免疫组织化学染色研究 • p-Akt (S473): (Santa Cruz) • p-ERK1/2 (T202/Y204): (Santa Cruz) ~ Shao YY et al: AACR 2010, Abstract 3759.

  8. 手术切除及活体组织检查之肝脏组织的比较 • 相关性差 • 在活体检查组织中表达量较高 phospho-ERK phospho-Akt ~ Shao YY et al: AACR 2010, Abstract 3759.

  9. p-ERK 活体检查之组织 手术切除之肝脏组织

  10. 大肠直肠癌手术切除后的数分钟内组织缺血影响基因的表现 ─芯片分析 Spruessel A, et al. BioTechniques 2004;36:1030-1037

  11. 大肠直肠癌手术切除后的数分钟内组织缺血影响蛋白质的表达 ─ SELDI-TOF MS分析 Spruessel A, et al. BioTechniques 2004;36:1030-1037

  12. 切片老化影响免疫组织化学染色的结果 HER2 ER E-Cadherin Mirlacher M, et al. Mod Pathol, 2004;17:1414-1420

  13. 切片老化影响免疫组织化学染色的结果 Figure 2.Influence of slide aging on the fraction of positive cases. For each antibody, the frequency of positive cases is shown as separate bars for old (O) and fresh (F) sections. Mirlacher M, et al. Mod Pathol, 2004;17:1414-1420

  14. 切片老化影响乳癌组织p53蛋白质的免疫染色 Jacob TW et al J, Natl Cancer Inst 1996;88:1054-09

  15. 基因体生物标志的迷思 -极小的再现性 • 大量基因标签已被发现 • 只有少数的基因标签被重复证实 • 实验设计不佳 缺乏标准的技术平台 肿瘤样本收集的方法不同 统计方法不同 • 只有极少数基因标签被应用到临床 Dalton W. Science 2006;312:1165-8

  16. 迈向更可信赖的基因生物标记 • 共享样本资源 • 共同的技术平台 • 提出类似的问题 • 使用相似的标准接受患者 • 学术单位、生技与制药公司以及政府机构的合作 Dalton W. Science 2006;312:1165-8

  17. 生物标志的挑战-种族与地域的问题- 东方与西方 肺癌 乳癌 肝细胞癌

  18. Gefitinib Placebo 1.0 0.8 0.6 Proportion surviving 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) 种族差异在分子靶向治疗上的重要性 ─ ISEL临床研究的经验 Asian (n=342) Non-Asian (n=1350) ─ the lessons of ISEL trial

  19. 各族群中EGFR的突变率 • Shih et al, IJC 2005 • Chou et al, CCR 2005 • Han et al, JCO 2005 • Takano et al, JCO 2005 • Mitsudomi et al, JCO 2005 • Lung et al, PAACR 2005 • Mu et al, CCR 2005 • Machetti et al, JCO 2005 *only AdenoCa

  20. 在美国出生或居住的非小细胞肺癌患者的EGFR突变在美国出生或居住的非小细胞肺癌患者的EGFR突变 • 其他种族 14/159 (9%) • 东亚族群 12/22 (55%) Adi Gazdar, 2005

  21. 种族差异对肺腺癌突变种类的影响 East Asians Other Countries EGFR mutation EGFR mutation KRAS mutation KRAS mutation

  22. 乳癌发病率的趋势 • 乳癌发病率在世界许多地区包括拉丁美洲、中东以及亚洲都有上升的趋势 • 西方族群的乳癌发病率逐渐趋缓 • 许多亚洲族群的乳癌发病率日趋增加 Country Incidence Incidence% 1973–77 1993–97Increase Japan (Miyagima) 17.5 34.497 Japan (Osaka) 12.7 28.7126 Singapore (Chinese) 21.9 45.9 110 China (Shanghai) 19.6 27.239 Cancer Incidence in Five Continents (Vol. IV, VIII) Katanodaet al, Jpn J Clin Oncol. 2007 Aug;37(8):638-9

  23. 台湾年龄别乳癌发病率

  24. 美国与台湾乳癌分子亚型的比较

  25. 台湾年轻女性乳癌高发的ER表达率: 经台湾癌症数据库证实 Taiwan Cancer DataBase 2005

  26. 台大医院年轻乳癌ER表达率增加的趋势 (2004-2006) (1992-2000) 74 75 61 62 58 54 Preliminary data

  27. ER的表达:是西方国家单独接受辅助化疗的极年轻乳癌患者之无病生存率的预后不良因子ER的表达:是西方国家单独接受辅助化疗的极年轻乳癌患者之无病生存率的预后不良因子 IBCSG data Lancet 2000

  28. ER的表达：是台湾极年轻(<35y)乳癌患者总体存活率之预后良好因子ER的表达：是台湾极年轻(<35y)乳癌患者总体存活率之预后良好因子 178 very young (<35 years) breast cancer patients diagnosed at NTUH in 1997-2006 Proceeding ASCO 2009

  29. 肝细胞癌—独特的地域性分布 Europe and United States (%) Japan (%) Asia and Africa (%) Estimate Range 22 4~-58 60 12~72 45 8~57 12 0~14 --- 10~50 Limited exposure < 5--- Estimate Range 20 18~-44 63 48~94 20 15~33 40 9~51 --- --- Limited exposure --- --- Estimate Range 60 40~90 20 9~56 --- 11~41 22 --- 8 --- Important exposure < 5 --- Risk Factors Hepatitis B virus Hepatitis C virus Alcohol Tobacco Oral contraceptives Aflatoxin Other and emerging risk factors/cofactors Bosch FX et al. Gastroenterology 2004;127:S5-16.

  30. HCV core HCV core By Hsu C, Shen YC, Cheng AL 病毒蛋白和信号传导途径

  31. 肝癌的基因转录体学分类 ~ Boyault S et al: Hepatol 2007;45:42. based on120 surgically resected HCC, including transcriptome analysis on 57 HCCs and 3 adenomas, and qRT-PCR validation in additional 63 HCCs 31

  32. 乙型肝炎病毒(HBV)相关之肝细胞癌 乙型肝炎病毒相关之肝细胞癌是否更为恶性? 乙型肝炎病毒相关之肝细胞癌伴随的分子变化是否影响了分子靶向治疗的效果?

  33. 肝细胞癌─东方与西方的比较 以临床病理的角度来看手术治疗后的长期预后在东西方国家中非常类似 Pawlik TM et al Liver Transplantation 2004;10(suppl 1) 74-80 Taeck D et al Liver Transplantation 2004;10(suppl 1) 58-63

  34. HBV肝癌与HCV肝癌意大利肝癌学术团体的研究 Survival in patients with advanced HCC. HBV-HCC patients had a lower survival than HCV-HCC patients (p=0.025) HCV肝癌患者有预后较好的倾向；在晚期肝癌患者这种差异更具显著的统计意义 ~ Cantarini MC et al: Am J Gastroenterol 2006;101:91-8.

  35. 台大医院的HBV肝癌与HCV肝癌晚期肝癌患者的存活率台大医院的HBV肝癌与HCV肝癌晚期肝癌患者的存活率 927位患者接受支持性疗法或化学治疗 Etiology Median survival (M) 1 year (%) 3 year (%) 5 year (%) 10 year (%) HBV 2.5 12.4 3.4 0.8 0.5 HCV 3.4 21.7 8.5 2.2 1.1 B+C 3.4 10.8 3.1 1.5 0 NBNC 2.6 11.2 3.1 1.0 1.0 HCV+ HBV+ HCV-HCC patients had better survival than HBV-HCC patients Chen CH et al.Eur J Cancer. 2006 Oct;42(15):2524-9. Epub 2006 Aug 22

  36. 索拉非尼二期临床研究HBV肝癌与HCV肝癌的比较 ~ Huitzil-Melendez FD et al: ASCO-2007 GI Symposium Abstract# 173. A retrospective analysis

  37. Thalidomide phase II HCC studyHCV- vs. HBV-related HCC HBV+ 61 53.6 13.1 8.3 W 21.4 W P 61 < .001 .09 .03 .08 P’t No. Median age Objective response+ AFP response (%) TTP (median) OS (median) HCV+ 33 67.5 27.3 14.1 W 32.6 W ~ Hsu C et al: Proc. ASCO 2004: Abs#4198.

  38. 结论─癌症生物指标 • 为个人化医疗提供了绝佳的机会 • 成本、工作量以及检测流程等问题尚待解决 • 技术层面的问题不容忽视 • 存在显著的种族与地域的差异

  39. Cancer Biomarkers : Opportunities and Challenges TCOS, Shanghai, May 20 2010

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