1 / 67

MHC

MHC. Az MHC polimorfizmusa (Major histocompatibility complex). Polimorf gén--- több változat (allél) előfordulása az adott génszakaszon (lokuszon) Az MHC a legpolimorfabb fehérjénk, a legtöbb féle változatban jelenik meg a populációban.

ann-hopkins
Download Presentation

MHC

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. MHC

  2. Az MHC polimorfizmusa (Major histocompatibility complex) Polimorf gén--- több változat (allél) előfordulása az adott génszakaszon (lokuszon) Az MHC a legpolimorfabb fehérjénk, a legtöbb féle változatban jelenik meg a populációban

  3. Gén: fehérjék szabályozásához és előállításához szükséges információkat tartalmazó DNS szakasz (ez egy tág definíció) Lókusz: a gén helye a kromszómán Allél: Az adott lókuszon elhelyezkedő gén variáns (az egyedben) Allotípus (immunológiában): Az egyedben kifejeződő allél(ok) típusa

  4. A három legfontosabb MHCI, illetve MHCII gén HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN

  5. ! ! 2 1 2m 3 Az MHCImolekulák az összes magvas sejten kifejeződnek. Az expresszió mértéke változó, szabályozott, az immunválasz vagy egyes fertőzések befolyásolhatják a sejtfelszínen megjelenő molekulák számát.

  6. 1 1 2 2 Az MHCII molekulák csak a hivatásos antigénperzentáló sejteken fejeződnek ki. Dendritikus sejt Makrofág B-sejt Az expresszió mértéke változó, szabályozott, az immunválasz vagy egyes fertőzések befolyásolhatják a sejtfelszínen megjelenő molekulák számát. ! !

  7. AZ EMBERI MHC (HLA) POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN Pl. a HLA-A lokuszon 218 változat fejeződhet ki 439 218 II osztály 492 allél 269 96 89 42 b a b a b a 19 20 A B C 2 DR DP DQ I osztály A polimorfizmus (allélek) száma

  8. MHCI ! Három I-es típusú polimorf génről (HLA-A,HLA-B,HLA-C) íródnak át fehérjék. 077-298-32 HLA-C HLA-B HLA-A MHCI- A sejtjeink személyi száma?!

  9. 077-298-32------------------218-329-10 HLA-C HLA-A HLA-B HLA-B HLA-A HLA-C anyai apai

  10. Minden egyed, minden magvas sejtje 6 féle MHCI molekulát fejez ki a sejtfelszínen ! HLA-C HLA-A HLA-B HLA-B HLA-A HLA-C anyai apai ~6 x 1015lehetséges egyedi kombináció 10milliárd 1010

  11. AZ MHC MOLEKULÁK POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN FELTÉTELEZÉS • Az összes MHC allotípus elvileg véletlenszerűen oszlik el a populációban • Az1200 különböző allél bármely másik alléllal együttesen fordulhat elő ~6 x 1015 egyedi kombináció Csak az egypetéjű ikrek HLA lókuszai megegyezőek Az emberi populáció nagyon kevert (outbred) Az MHC genetika nagyon összetett POLIGENITÁS, POLIMORFIZMUS

  12. Frekvencia (%) Allél csoportok CAU ASI AFR HLA-A1 HLA- A2 HLA- A3 HLA- A28 HLA- A36 15.18 28.65 13.38 4.46 0.02 5.72 18.88 8.44 9.92 1.88 4.48 24.63 2.64 1.76 0.01 A valóságban az MHC allélek NEMvéletlenszerűen oszlanak el a populációban Az allélek a fajták és a vonalak között haplotípusokban szegregálódnak

  13. Az MHCII öröklődése szintén kodomináns. (Mivel egy allélon (pl. DP) mindkét lánc polimorf, a kifejeződő fehérjén az anyai α lánc az apai β lánccal is párba állhat, ez a variációk számát tovább növeli. Kb 16-20 különféle MHCII molekula jelenik meg az egyes sejtek felszínén.) transz transz a b a b 1 1 2 2 cisz transz cisz DP DQ

  14. A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ MHC-PEPTID KOMPLEXEKETISMERNEK FEL ! ! Nincs T-sejt válasz T-sejt válasz T Sejtfelszíni MHC-peptidkomplex oldott Ag Peptid antigének Sejtfelszíni natív Ag Sejt felszíni peptidek APC

  15. Az MHC molekulák peptid kötése

  16. AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE 2 1 2m 3 ! Egy polimorfαlánc (immungolbulin domének) és egy nem polimorfβ2 mikroglobulin PEPTID PEPTID Stabilizálja a konformációt A peptid kötésért az α1 és α2 domének együttesen felelősek MINDEN MAGVAS SEJTEN KIFEJEZŐDIK

  17. 1 1 2 2 AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE ! Egy polimforαlánc és egy szintén polimorfβ lánc. (immungolbulin domének) PEPTID PEPTIDE A peptid kötésért az α1 és β1 domének együttesen felelősek A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN (DC, makrofág, B-sejt ) JELENIK MEG

  18. a-lánc a-lánc Peptid b-lánc Peptid b2m A PEPTIDKÖTŐ HELY GEOMETRIÁJA Az MHC-IImolekula >13 aminosav hosszúságú peptideket köt Az MHC-I molekula 8-10 aminosav hosszúságú peptideket köt

  19. Az allélikus polimorfizmus a peptid kötő helyre koncentrálódik Class I Class II (HLA-DR) 1 1 2 1 2m 2 2 3 • Az MHC polimorfizmus befolyásolja • a peptid kötő képességet • A TCR általi felismerést • Az allelikus vairánsok 20 aminosavban is eltérhetnek

  20. ! A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC I • A peptidkötést követően az MHC a sejt felszínére vándorol, ha a peptidkötés sikertelen, az MHC nem juthat ki a felszínre.

  21. ! A bekötődött peptid fixálta a konformációt, azaz nem cserélődik le A sejten belül az MHC-re kötődőtt peptid megjelenik a sejtfelszínen

  22. Egy MHC molekulákról leoldott peptidek eltérő szekvenciákkal rendelkeznek de közös motívumokat tartalmaznak N C T Y Q R T R L V I S Y F P E I H L K Y Q A V T T I S Y I P S A K Egy adott MHC I molekulához kötődő peptidek néhány pozicióban állandó aminosav mintázatot mutatnak,de egy MHC sok különböző peptid megkötésére képes ! A közös szekvencia részlet a MOTIF (motívum) A sok peptidre jellemző közös aminosavak illeszkednek az MHCmolekula szerkezetéhez HORGONYZÓ AMINOSAVAK Nem azonosak de hasonlók Y & F aromás V, L & I hidrofób A horgonyzó aminosavak oldalláncai a zsebekbe illeszkednek

  23. N C T Y Q R T R L V I S Y F P E I H L K Y Q A V T T I S Y I P S A K R G Y V Y Q Q L S I I N F E K L A P G N Y P A L Egy adott MHC I molekulához kötődő peptidek néhány aminosav pozicióban állandó mintázatot mutatnak,de Az eltérő (allotípusú) MHC molekulák különböző (horgonyzó aminosavakat) peptideket képesek megkötni ! Az eltérő (polimorf) MHC molekulák különboző horgonyzó aminosavakat igényelnek)

  24. ! Egyféle MHC sok különböző peptid megkötésére képes Különböző allotípusok különböző peptideket kötnek Nem különbözteti meg a saját illetve idegen peptideket (mindent egyaránt prezentál-bemutat ) A sejtfelszínen egy típusú MHC egy időben sok féle petidet prezentál. Vsz csak néhány MHC mutatja be az immunválaszt kiváltó peptidet T-sejtek jelenléte nem szükséges a peptidkötéshez

  25. Egy MHC molekula egy peptidet köt, a sejtfelszínen egy típusú MHC egy időben sok féle petidet prezentál. Vsz. csak néhány MHC mutatja be az immunválaszt kiváltó peptidet Az MHC a sejten belüli peptidek közül nem mindet, de számosat képes megkötni A bemutatásra kerülő peptidek aránya a molekulák sejten belüli koncentrációjától, és az MHC/peptid kapcsolat affinitástól függ. peptid fehérje Fehérje mennyiség nő, pl. vírus fertőzés peptid Az MHCk által nem bemutatott fehérjék

  26. Az allélikus polimorfizmus és a peptid kötés következményei:

  27. Mi az előnye az MHC típusok sokféleségének? • A patogén mikroorganizmusok osztódása lényegesen gyorsabb, mint az emberi reprodukció • Adott idő alatt a patogéngének sokkal gyakrabban mutálódnak, mint az emberi gének és ezáltal gyakran kikerülhetik az MHC gének változásait • Az egy sejten kifejeződő MHC típusok száma korlátozott • • A populációbannagy számú MHC allél-kombináció van jelen, sok variáns • A variánsok eltérő peptideket képesek bemutatni, azaz eltérő kórokozók ellen jelentenek hatásos védelmet • • Ezek a variánsok nem feltétlenül nyújtanak védelmet az egyes egyed számára, de védik a populációt a kihalástól !

  28. A FERTŐZÉSEK KIMENETELE EGY ÉS TÖBB POLIMORF MHC GÉN ESETÉN Többféle MHC-Gén MHC XX v v v v A patogén kikerüli az MHC X általi felismerést v v v v v v v v v v v v v v v v A populáció védett v v v v Példa: Ha csak egyféle MHC molekula (MHC X) lenne a populációban v A populációt a kihalás fenyegetné V – vírus fertőzés által okozott kár

  29. ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ

  30. ! ! A TCR egyszerre ismeri fel az MHC-t és a peptidet

  31. A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ ! ! Nincs T-sejt válasz T-sejt válasz T Sejtfelszíni MHC-peptidkomplex oldott Ag Peptid antigének Sejtfelszíni natív Ag Sejt felszíni peptidek APC

  32. ! ! B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC)

  33. ! A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC I A bekötődött peptid nem cserélődik le

  34. AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE ! ! Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre

  35. Tc Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE ! ! CD8 CD4 MHCII MHCI Exogén Ag Endogén Ag

  36. ! AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ FELTÉTELEI • MHC molekulák kifejeződése a sejtfelszínen • Az antigének intracelluláris szintézise – citotoxikus T sejt válasz • Fehérje antigének felvétele azextracelluláris térből – helper T sejt válasz • A fehérje antigének intracellulárisdenaturációja/feldolgozása a T-sejtek számára • Az intracellulárisan feldolgozott fehérje antigének fragmentumai (peptidek) sejtfelszíni bemutatása az MHC molekulák által Az  TCR-ral rendelkező T limfociták a fehérje antigénekből származó peptidek és MHC molekulák által képzett sejtfelszíni komplexek felismerésére szakosodtak

  37. Intracelluláris peptidek bemutatása az MHCI által MHCI minden magvas sejten megjelenik

  38. ! T-sejtek jelenléte nem szükséges a peptidkötéshez Nem különbözteti meg a saját illetve idegen peptideket (mindent egyaránt prezentál-bemutat )

  39. MHCI prezentációhoz szükséges folyamatok: 1, fehérjék lebomlás a citoplazmában 2a peptidek bejuttatása az endoplazmatikus retikulumba 2b MHC szintézis az endoplazmatikus retikulumban 3. peptid kötődés az MHCI-hez 4. Sejtfelszíni megjelenés

  40. Proteaszóma fehérje ubiqutin oligopeptidek A sejt összes fehérjéje lebomolhat/lebomlik a proteaszómák által Az MHC molekulák a keletkező rövid peptideket kötik meg Az MHC felszínére a sejten belül kapcsolódnak a peptidek

  41. Az MHC fehérjék szintézise is az ER-ban történik

  42. Hidrofób transzmembrán domén Lumen of ER ER lumen Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide ER membrane ER membrán TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-1 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 TAP-2 Citoplazma Cytosol ATP-binding cassette (ABC) domén Proteaszóma által termelt citoplazmatikus peptid antigének A proteaszóma által termelt petidek az endoplazmatikus retikulumba kerülnek. A transzporter 8 aminosavnál hosszabb, hidrofób C-terminálissal rendelkező peptideket pumpál be az ER-ba A peptid származhat saját vagy idegen fehérjéből (Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2))

  43. AZ ENDOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT Tc-sejt α-lánc+β2m MHC+peptid SAJÁT ANTIGÉN SAJÁT ANTIGÉN Peptid FEHÉRJE ! Az endoplazmatikus retikulumban szintetizálódó MHCI itt kapcsolódik a peptiddel MHC-I + saját peptid MHC-I + Ag peptid NYITOTT ZÁRT α-lánc TAP1/2 gp96 calnexin Proteaszóma

  44. ! A sejtfelszínen nem (alig) található üres, peptid nélküli MHC A bekötődött peptid fixálta a konformációt, azaz nem cserélődik le a sejtfelszínen

  45. MHC-I, proteaszóma komponensek,TAP mennyisége egyidejűleg szabályozott Pl. IFN --immunválasz -- általi koordinált kifejeződés Több MHCI-peptid komplex kerül ki a sejtfelszínre

  46. Tc Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel MHCI Minden magvas sejten megjelenik CD8 MHCI Endogén Ag

  47. Extracelluláris peptidek bemutatása az MHCII által

  48. 1 1 2 2 AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE ! Egy polimorf αlánc és egy szintén polimorf β lánc. (immungolbulin domének) PEPTID PEPTIDE A peptid kötésért az α1 és β1 domének együttesen felelősek A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN (DC, makrofág, B-sejt ) JELENIK MEG

  49. ! ! MHCII általi bemutatás csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által. Ezen sejtek által (speciálisan,aktívan) felvett fehérjék kerülhetnek kapcsolatba az MHCII-vel Dendritikus sejt Makrofág B-sejt

  50. ! ! • MHCII általi bemutatás: • csak a professzionális antigénprezentáló sejtek által • Extracelluláris antigének bemutatása • CD4+ T sejteknek • Helper (segítő) T -sejtek

More Related