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NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

NOUVEAUX ANTICOAGULANTS. HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE L’ANTICOAGULANT IDEAL (R)EVOLUTION EN MARCHE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS. GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT. Années 50: AVK 1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960)

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NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

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Presentation Transcript

  1. NOUVEAUXANTICOAGULANTS

  2. HISTORIQUE CASCADE DE LA COAGULATION QUÊTE DE L’ANTICOAGULANT IDEAL (R)EVOLUTION EN MARCHE NOUVEAUX ANTICOAGULANTS

  3. GRANDES ETAPES DU TRAITEMENT ANTICOAGULANT • Années 50: AVK • 1960: 1ère utilisation HEPARINE (Lancet 1960) • 1985: HBPM prophylactique en milieu chirurgical (Fraxiparine) • 1989: HBPM dans TVP constituée en 2 inj/j SC • 1998: HBPM en 1 inj/j SC dans TVP (Fraxodi) • tinzaparine 1 inj/j SC versus HNF dans EP avec ou sans TVP à l‘exclusion EP instable (étude THESEE-NEJM 1997) • énoxaparine 2 inj/j dans TVP avec ou sans EP à l’exclusion EP instable • 2003: fondaparinux versus HNF dans EP (étude MATISSE) • 2004: fondaparinux versus énoxaparine dans TVP ( BULL et coll)

  4. ORIGINE ANIMALE VOIE PARENTERALE RISQUES (TIH, …) TRAITEMENT PROLONGE: EFFETS SECONDAIRES DELAI D’ACTION (EFFET DIFFERE, PROGRESSIF) FENÊTRE THERAPEUTIQUE ETROITE LARGES VARIATIONS INTER ET INTRA-INDIVIDUELLES (génétiques, environnement…) SURVEILLANCE BIOLOGIQUE IATROGENIE IMPORTANTE INTERACTIONS NOMBREUSES (absorption, transport, métabolisme) LIMITES DES ANTICOAGULANTS HEPARINES HNF/HBPM AVK

  5. ANTICOAGULANT IDEAL • VOIE ORALE ET ACTION RAPIDE (APPARITION ET DISPARITION RAPIDE DE L’EFFET) • FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE LARGE • RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE ÉLEVÉ • PAS D’INTERFÉRENCES AVEC ALIMENTATION ET CO-MÉDICATIONS • STABILITE DES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES DURANT TOUT LE TRAITEMENT • PAS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE • ANTIDOTE SPÉCIFIQUE DISPONIBLE • COÛT ACCEPTABLE

  6. (R)EVOLUTION • Anti-IIa = antithrombine directgatran: dabigatran = Pradaxa • Anti-Xa directxaban: rivaroxaban = Xarelto apixaban = Eliquis edoxaban

  7. BREF RAPPEL DE L’HEMOSTASE inhibiteurs du Xa - indirects: HNF, HBPM, fondaparinux,idraparinux - directs: apixaban, rivaroxaban Facteur tissulaire INITIATION Va VIIa Xa PROPAGATION inhibiteurs de la thrombine - indirects: HNF, danaparoïde (AT III dépendants) - directs: hirudine, ximélagatran,dabigatran ACTIVITE THROMBINIQUE II a (thrombine) FIBRINOGENE FIBRINE

  8. RIVAROXABAN (XARELTO):ANTI-Xa DIRECT - inhibition directe, sélective, réversible, spécifique, du Facteur Xa- voie orale- pic plasmatique rapide (2h – 4h)- excellente biodisponibilité (80%)- élimination rénale (65%) et hépatique- pas de TIH- pas d’adaptation au poids- demi-vie courte (7h – 11h)

  9. RIVAROXABAN (XARELTO):ANTI-Xa DIRECT • Interactions médicamenteuses: - via Pgp et cytochrome P 450- inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir…) - anti-fongiques azolés (kétoconazole,…) - vérapamil - macrolides

  10. Apixaban: • ELIQUIS • anti-Xa direct • biodisponibilité bonne (66%) • demi-vie 12h • élimination mixte (75% foie – 25% rein) • pic plasmatique 3h – 4h • Edoxaban: • anti-Xa direct • pic plasmatique 2h • rapidement efficace

  11. DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) • ACTION: • sur la THROMBINE LIBRE: empêche la « dissémination » de la thrombose • sur la THROMBINE LIEE A LA FIBRINE: complète l’effet en « stérilisant » la thrombose • LIAISON REVERSIBLE à la thrombine • EFFET SPECIFIQUE ET SELECTIF sur la thrombine d’où: • courbe dose/effet linéaire • effet anticoagulant prévisible

  12. DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) • cible: THROMBINE = F IIa • voie orale • prodrogue: étéxilate dabigatran = PRADAXA • absorption intestinale • biodisponibilité faible (8 %) mais stable • T max: 2 à 4 heures • pas d’interférence alimentaire • faible variabilité inter et intra-individuelle • pas de surveillance biologique • élimination rénale à 80 % (mais dialysable) • demi-vie d’élimination: 8 à 17 heures

  13. DABIGATRAN (PRADAXA): ANTI-THROMBINE DIRECTE (ANTI IIa) • métabolisation hépatique, mais ne passe pas par le cytochrome P 450: peu d’interférences médicamenteuses • mais transporteur Pgp (P-glycoprotein): responsable de la faible absorption digestive • inhibiteurs Pgp:  dabigatran • quinidiniques (Longacor, Sérécor) • amiodarone: diminuer de 50% la posologie • inducteurs Pgp: dabigatran • vérapamil, millepertuis…: précautions d’emploi

  14. Prévention de la MTEVen chirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG)

  15. dabigatran (PRADAXA) en préventionchirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent par rapport aux HBPM

  16. Dabigatran dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde • Deux doses: 150 mg/j et 220 mg/j • 150 mg/j en une prise • > 75 ans • insuffisance rénale modérée • amiodarone associée • 220 mg/j en une prise: pour tous les autres • demi-dose le premier jour et 4h après intervention, surtout si rachi-anesthésie • C.I. • grossesse ou allaitement • insuffisance rénale ou hépatique sévère • A la sortie: prévoir HBPM le 1er jour si pharmacie éloignée ou commande nécessaire

  17. Rivaroxaban (XARELTO) en préventionchirurgie orthopédique lourde (PTH – PTG) Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM

  18. Rivaroxaban dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique lourde • 10 mg/jour • première prise pleine dose 6h à 10h post-op • pas d’ajustement de dose quels que soient l’âge et le poids • C.I. si clearance < 15 ml/mn • prudence si clearance 15 – 30 ml/mn • durée 2 sem (PTG) – 5 sem (PTH)

  19. Prévention MVTE en orthopédie (PTH – PTG)

  20. Prescription des anticoagulants en prophylaxie permettant d’optimiser le bénéfice/risque (non validé par une étude)

  21. Contre-indications principales

  22. Perspectives d’avenir proche • Prévention en chirurgie générale et médecine • Traitement phase aiguë MVTE • Prévention prolongée MVTE après 6 mois • Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atriale

  23. Traitement curatifde la MTEV

  24. Principaux nouveaux anticoagulants développés dans le traitement curatif de la MVTE

  25. Principaux résultats de RECOVER

  26. Principaux résultats de EINSTEIN-DVT

  27. Traitement phase aiguë MVTE

  28. Prévention secondaire MVTE après 6 mois

  29. Prévention des complications thrombo-emboliquesde la FA

  30. Prévention des complications thrombo-emboliques de la fibrillation atriale

  31. Influence sur les tests de coagulation

  32. CONCLUSION

  33. Le rêve est en passe de devenir réalité maisATTENTION AU CAUCHEMAR • multiples molécules • posologies différentes suivant molécules et indications • acquérir la maîtrise de ces nouveaux outils • modifications de l’éducation thérapeutique du patient • observance +++ • banalisation, absence de contrôle biologique, …

  34. pas d’effet antithrombotique sans risque hémorragique • respect strict des indications • respect strict des contre-indications • surveillance phase IV • développement de tests de monitorage biologique • surveillance biologique non obligatoire mais … • en cas de saignement ? • chirurgie urgente ? • suspicion surdosage ? • gestion du risque hémorragique • aucun antidote spécifique • aucun test biologique pour évaluer quantitativement et spécifiquement les effets des NACO • arrêt médicament (élimination rapide +++) • (PF congelé, PPSB, Novoseven, charbon, dialyse, ….) • nécessité de recommandations pour prise en charge d’un examen invasif/geste chirurgical urgent (relais …)

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