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Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil

Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil. Adriana Seber. SOBOPE 2004. Definição Transplante de células precursoras do sistema hematopoiético.

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Transplante de Medula Transplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil

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Presentation Transcript

  1. Transplante de MedulaTransplante de células precursoras: aplicação na oncologia infanto-juvenil Adriana Seber SOBOPE 2004

  2. Definição Transplante de células precursoras do sistema hematopoiético É a infusão de células sangüíneas primitivas pluripotentes, com capacidade de se replicar e de originar as três séries do sistema hematopoiético • eritrocitária • megacariocítica • leucocitária, linfóide e mielóide

  3. CD34

  4. Células tronco hematopoiéticas Reya et al. Nature 2001; 414: 105 Células CD34+

  5. Fonte de células tronco hematopoiéticas • Medula óssea • Células tronco periféricas • Sangue de placenta (cordão umbilical)

  6. Medula óssea Rosene Gouveia

  7. ACD Células mono-nucleares Eritrócitos +Plasma Sangue Total CENTRÍFUGA Farmacêutica Maria Fernanda Morais Leucoaférese

  8. Sangue de Cordão Umbilical/ Placenta

  9. Rosene Gouveia

  10. Transplantes de células tronco hematopoiéticas • Autólogos • Alogênicos

  11. Transplantes autólogos • Particularidades • Indicações • Mortalidade associada ao transplante • Resultados

  12. CURRENT USE AND OUTCOME OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION 2003 International Bone Marrow Transplant Registry Autologous Blood and Marrow Transplant Registry http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  13. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Localização dos centros que participam do IBMTR / ABMTR - 2003 N = 458 centros http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  14. 45000 40000 35000 Autólogo 30000 25000 Número de Transplantes 20000 15000 10000 Alogênico 5000 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Ano 1 Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo 1970-2002 http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  15. 45000 40000 35000 Autólogo 30000 25000 Número de Transplantes 20000 15000 10000 Alogênico 5000 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Ano 1 Número anual de transplantes de sangue periférico e de medula em todo o mundo 1970-2002 Mama Glivec http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  16. Transplantes autólogos • Altas doses de quimioterapia • Infusão de células progenitoras hematopoiéticas do próprio paciente para acelerar a recuperação hematológica

  17. Transplante Coleta das células tronco hematopoiéticas autólogas Dias -10 a -1 Período de aplasia • Regime preparatório • quimioterapia + • radioterapia ~ Dia +21 Pega da medula Dia 0: infusão das células progenitoras

  18. Transplantes autólogos • Quimioterápicos: relação dose-resposta favorável para o tumor que está sendo tratado • Ex: Ciclofosfamida [Dose] x 2 = [efeito anti-tumoral] x 10  dose = efeito anti-tumoral

  19. Transplantes autólogos • Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica) Sobrevida células tumorais in vitro Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130 Dose

  20. Sobrevida células tumorais in vitro Dose QT Transplantes autólogos • Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica) Resistência Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

  21. Sobrevida células tumorais in vitro Dose QT Transplantes autólogos • Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica) • Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

  22. Sobrevida células tumorais in vitro Tempo de exposição à QT Transplantes autólogos • Alquilantes: melfalano, tiotepa, BCNU e derivados platina - pequenos aumentos dose = profunda inibição crescimento tumoral (relação logarítmica) • Antimetabólitos: mtx, ara-C - plateau • Antraciclinas, taxol, VP - intermediários. Inibição crescimento tumoral depende do tempo de exposição Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

  23. QuimioterápicosTransplante autólogo Quimioterápico Dose Ciclofosfamida 8x Bussulfano 8x BCNU 3x Carboplatina 5x Etoposide 6x Melfalano 6x Tiotepa 10x Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

  24. Limitantes Transplante autólogo • Toxicidade não hematológica

  25. QuimioterápicosTransplante autólogo Quimioterápico Toxic. não-Hematológica Ciclofosfamida Cardíaca Bussulfano DVO BCNU DVO, pulmonar Carboplatina Renal, otológica Etoposide Mucosite Melfalano Mucosite Tiotepa Mucosite, SNC Rev: Doroshow 2004 HCT 3rd Ed.p130

  26. Limitantes Transplante autólogo • Toxicidade não hematológica • Contaminação do enxerto por células tumorais

  27. 10-3 10-4 10-7 Limiar de detecção de células tumorais 5% 0,1% 0,01% 0,0005% www.asheducationbook.org/content/vol2002/issue1/images/large/Hoelzer_fig1.jpeg

  28. Marcação medula com retrovirus - gene de resistência à neomicina Presença de resistência à neomicina no tumor à recidiva Rill. Blood 1994; 84: 380 TMO Autólogo

  29. 100 Medula óssea Sangue periférico MO + SP 80 60 % dos transplantes 40 20 0 1996-1998 1999-2002 Idade £ 20 anos 4 Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade1996-2002 85% http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  30. 100 Medula óssea Sangue periférico MO + SP 80 60 % dos transplantes 40 20 0 1996-1998 1999-2002 1996-1998 1999-2002 Idade £ 20 anos Idade > 20 anos 4 Fonte de células tronco para transplantes autólogos, segundo a idade1996-2002 85% 95% http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  31. Transplantes autólogos • Particularidades • Indicações • Mortalidade associada ao transplante • Resultados

  32. IndicaçõesTransplantes autólogos • Doenças onco-hematológicas • Leucemia mielóide aguda • Linfoma de Hodgkin • Linfoma não-Hodgkin

  33. IndicaçõesTransplantes autólogos • Tumores sólidos • Neuroblastoma • Sarcoma de Ewing • Sistema nervoso central • Retinoblastoma • Tumor de células germinativas • Wilms

  34. Diagnóstico de Tumor de Alto Risco Indução +/- Consolidação Quimioterapia TMO autólogo Trabalhos prospectivos randomizados

  35. 4500 Autólogos (N = 10500) 4000 3500 3000 2500 Transplantes 2000 1500 1000 500 0 Mieloma LNH LMA Hodgkin LLA SMD LMC Neuroblastoma LLC Mama Outros tumores D. não malignas * América do Norte 7 http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003 Indicações para transplantes autólogos de sangue periférico e medula óssea*2002

  36. 100 £20 anos 21-40 anos 41-50 anos 51-60 anos >60 anos 80 60 % 40 20 0 1990-1993 1994-1997 1998-2002 * Transplantes para LMA, LLA, LNH, L.Hodgkin, Mieloma 6 Idade dos pacientes submetidos a transplantes autólogos1990-2002 <10% http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  37. Indicações de TMO autólogos em pacientes <21 anos1990-2003 http://www.ibmtr.org/committees/an_meetinfo.html

  38. Transplantes autólogos • Particularidades • Indicações • Mortalidade associada ao transplante • Resultados

  39. 100 Em remissão Doença em atividade 80 60 Mortalidade (%) 40 20 0 Leucemias agudas Linfoma não-Hodgkin Linfoma de Hodgkin Mortalidade nos primeiros 100 dias após transplantes autólogos 2001-2002 13 http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003

  40. Transplantes autólogos • Particularidades • Indicações • Mortalidade associada ao transplante • Resultados

  41. 100 80 60 Sobrevida (%) 40 CR2+ (N = 55) 20 Doença ativa (N = 15) P = 0.0001 0 0 1 2 3 4 5 6 Anos 24 http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003 Sobrevida após transplantes autólogos para leucemia mielóide aguda, < 20 anos1996-2001

  42. 100 80 CR2+ (N = 733) 60 Sobrevida (%) Nunca em remissão (N = 823) 40 Recidiva (N = 1744) 20 P = 0.0001 0 0 1 2 3 4 5 6 Anos 33 http://instruct.mcw.edu/IBMTR/BWebServer/summarysldset/summset2_files/frame.htm IBMTR 2003 Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Hodgkin1996-2001

  43. Sobrevida após transplantes autólogos para linfoma de Burkitt1979-1991 EBMT N = 89 < 16 anos Ladenstein - European Lymphoma BMT Registry - JCO 1997; 90(8):2921

  44. Sobrevida após Transplantes Autólogos para Neuroblastoma 100 80 Em remissão (N = 412) 60 Probabilidade (%) 40 Com doença ativa (N = 327) 20 P = NS 0 1 2 3 4 5 IBMTR 2002 Ano ref: 1994-1999 MDM01_21.ppt Anos SUM02_26.ppt

  45. Sobrevida neuroblastoma CCG +TAMO + ácido retinóico Matthay. NEJM 1999; 341(16):1165

  46. Transplantes de células tronco hematopoiéticas • Autólogos • Alogênicos

  47. Pai A29 2 B44 58 DR7 3 Mãe A24 26 B51 8 DR4 13 Idêntico Haplo-idêntico Distinto 25% 50% 25% Herança Mendeliana HLA

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