Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό!

1. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! Απόστολος Π. Αθανασιάδης Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας - Εμβρυομητρικής Ιατρικής Α΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ

2. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

3. Σχέση ηλικίας με χρωματοσωματικές ανωμαλίες Ηλικία Σύνδρομο DownΧρωματοσωματικές 12 εβδ. 20 εβδ. 20 ετών 1/898 1/1175 30 ετών 1/526 1/688 1/540 35 ετών 1/210 1/274 1/140 40 ετών 1/57 1/67 1/40 45 ετών 1/15 1/18 1/12

4. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα λήψης εμβρυικών κυττάρων Βιοψία Τροφοβλάστης • Μικρότερη ηλικία κύησης (10η- 14η εβδομάδα) • Δυνατότητα διακοπής με απόξεση • Κοινωνική προστασία • Εκλεκτική μείωση στη πολύδυμη κύηση Αμνιοπαρακέντηση • Μεγαλύτερη ηλικία κύησης (15η -22η εβδομάδα) • Ευρέως γνωστή • Τεχνικά ευκολότερη και πιο διαδεδομένη • Μικρότερος κίνδυνος αποβολής (1/200) www.progennitiki-diagnosi.gr

5. Προγεννητικός έλεγχος με βιοψία τροφοβλάστης • Μονογονιδιακά νοσήματα (κίνδυνος 25%) • 1ου τριμήνου κύηση (κίνδυνος > 1/300) • Δίδυμα: Κίνδυνος (κίνδυνος >1/300) • Επιθυμία μητέρας (αποκλεισμός πατρότητας ) • Οικογενειακό ιστορικό κληρονομούμενης ασθένειας • Οποιαδήποτε ένδειξη από μη επεμβατικό έγχο στο 1ο τρίμηνο

6. Μοριακός καρυότυπος • Μέθοδος που εκτός των μεγάλων ανευπλοειδιών ανιχνεύει ελλείμματα/διπλασιασμούς (CNVs) μεγέθους >2.000 ζ.β. σε όλο το γονιδίωμα (όλα τα χρωμοσώματα) ταυτόχρονα • Ο μοριακός καρυότυπος χαμηλής ανάλυσης με υψηλή ανάλυση μόνο σε χαρακτηρισμένες περιοχές υπεύθυνες για την ανάπτυξη γνωστών συνδρόμων (120-150 γενετικών. συνδρ.) • Σήμερα φαίνεται ότι μπορεί να αντικαταστήσει την κλασική κυτταρογενετική ανάλυση. Παπουλίδης Ι @ Ευρωγενετική

7. Μη επεμβατικό προγεννητικό τεστ (NIPT) • Δύναται να ανιχνεύσει >98% των περιπτώσεων με σύνδρομο Down με ποσοστό ψευδώς θετικών <0.5%. Χαμηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα παρουσιάζει για Τ 18 και 13 • Ο μη επεμβατικός έλεγχος δεν αντικαθιστά την αξιοπιστία και την διαγνωστική ακρίβεια του προγεννητικού ελέγχου με CVSή αμνιοπαρακέντηση οι οποίες πρέπει να παραμείνουν ως μέθοδοι επιλογής για τις εγκύους! • Να περιορίσει το άγχος που προκαλείται από την εφαρμογή πολλαπλών ελέγχων και ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων • Σε περιπτώσεις θετικού αποτελέσματος θα πρέπει να διενεργείται επεμβατικός έλεγχος για επιβεβαίωση Σε περίπτωση θετικών βιοχημικών αποτελεσμάτων: Βιοψία τροφοβλάστης @ 1ο τρίμηνο Αμνιοπαρακέντηση @ 2ο τρίμηνο! Παπουλίδης Ι @ Ευρωγενετική

8. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

9. Χρησιμοποιούμενοι δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • Ηλικία της μητέρας • Δείκτες 1ου τριμήνου Αυχενική διαφάνεια (+) PAPP-A+Free B hCG Ύπαρξη ρινικών οστών • Δείκτες 2ου τριμήνου Υπερηχογραφικοί δείκτες AFP+B hCG+uE3+Inhibin A

10. Αυχενική διαφάνεια Φυσιολογική Αυξημένη • Κεφαλουριαίο μήκος 45-84mm • Μέση οβελιαία τομή • Το έμβρυο να καλύπτει το 1/3 της εικόνας • Ευδιάκριτα όρια αυχενικής διαφάνειας & μέτρησης

11. Πιθανότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ενδομητρίου θανάτου και σοβαρών ανωμαλιών & αυχενική διαφάνεια • Στην πλειοψηφία τα έμβρυα πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 20 εβδομάδων κύησης και συνήθως εμφανίζουν εξέλιξη της αυξημένης ΑΔ • Σοβαρές εμβρυϊκές ανωμαλίες ορίζονται αυτές που απαιτούν θεραπευτική ή/και χειρουργική αντιμετώπιση ή καταστάσεις που προκαλούν πνευματική αναπηρία Χρωμοσωμικές Ενδομήτριος θάνατος Σοβαρές ανωμαλίες

12. Συγγενείς καρδιοπάθειες • 8/1000 • 50% ασυμπτωματικές κατά τη γέννηση • 20% θνησιγενών νεογνών • 30% νεογνικών θανάτων • Αυχενική διαφάνεια (5ης-95ης): 3/1000 • Αυχενική διαφάνεια >95ης (>5,5mm): Χ40 φορές Clur SA, eta al: Pren Diag, 2008

13. Πιθανότητα να γεννηθεί υγιές παιδί και πρωτόκολλο αντιμετώπισης Fetal Medicine Foundation

14. Ρινικό οστό @ 1ο τρίμηνο κύησης Παρουσία Απουσία Γωνία κεφαλής Καθαρή εικόνα του ρινικού οστού, του δέρματος και του χόνδρου

15. Πληθυσμιακός έλεγχος και διάγνωση συνδρόμου Down στο 1ο τρίμηνο Τρισωμία 21 Φυσιολογικά • Αυχενική διαφάνεια 80% 5% • Απουσία ρινικού οστού 65% 2% • Ανώμαλη ροή πόρου 65% 3% • Ανεπάρκεια τριγλώχινος 65% 1% • Αμβλεία γωνία προσώπου 65% 5%

17. Διαμόρφωση κινδύνου με τους υπερηχογραφικούς δείκτες 2ου τριμήνου • Αυχενική πτυχή (> 6 mm) (Χ10) • Υποπλαστικό ρινικό οστό (Χ4) • Υπερηχογενής εστία της καρδιάς (Χ1.1) • Διάταση της πυέλου των νεφρών (Χ1.5) • Υπερηχογενές έντερο (Χ3) • Διάταση πλαγίων κοιλιών του εγκεφάλου (Χ3) • Ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης (Χ3) • Κύστεις χοριοειδών πλεγμάτων (Χ0) 20 ετών 35 ετών Κίνδυνος με ηλικία 1/1200 1/270 Αυχενική πτυχή (>) 1/120 1/27 Εστία καρδιάς 1/1080 1/243 Όριο κινδύνου 1/300

18. Κίνδυνος συνδρόμου Down γυναίκας 30 ετών Ύπαρξη υπερηχογενούς εστίας • Κίνδυνος ηλικίας 30 ετών = 1/688 • (6.41x0.67x0.68x0.62x0.85x0.87x0.79) = 1.1 • Κίνδυνος μετά το εύρημα 1/625 (688:1.1) • Ύπαρξη υπερηχογενούς εστίας + Υδρονέφρωσης • Κίνδυνος ηλικίας 30 ετών = 1/688 • (6.41x0.67x0.68x0.62x6.77x0.87x0.79) = 8.42 • Κίνδυνος μετά το εύρημα 1/82 (688:8.42)

19. Ευρήματα σε παθολογικούς καρυοτύπους @ 2ο τρίμηνο της κύησης Σύνολο (n=112) • Υπερηχογραφικά ευρήματα 55/112 (49.1%) • Εμβρυϊκές δυσπλασίες 26/112 (23.2%) • Βιοχημικοί δείκτες 14/112 (12.5%) Μεγαλύτερη αξιοπιστία έχουν οι δείκτες 1ου τριμήνου κύησης! Σύνδρομο Down (n=66) • Υπερηχογραφικά ευρήματα 35/66 (53.1%) • Εμβρυϊκές δυσπλασίες 11/66 (16.7%) • Αυχενική πτυχή 11/66 (16.7%) • Βιοχημικοί δείκτες 10/66 (15.1%) Κέντρο Προγεννητικού Ελέγχου Θεσσαλονίκης, 2006

20. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

21. Χρησιμοποιούμενοι δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • Ηλικία της μητέρας • Δείκτες 1ου τριμήνου Αυχενική διαφάνεια (+) PAPP-A+Free B hCG Ύπαρξη ρινικών οστών • Δείκτες 2ου τριμήνου Υπερηχογραφικοί δείκτες AFP+B hCG+uE3+Inhibin A 30% 70 % 90% +90% 60% 60%

22. Όριο κινδύνου πραγματοποίησης επεμβατικού ελέγχου • Ορίζεται ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο πρωτόκολλο • Έχει απόλυτη συνάρτηση με τις παρεχόμενες υπηρεσίες • Συνήθως στην Ελλάδα είναι 1/250 ή 1/300 • Χρησιμοποιείται αυτόνομα κι όχι συνδυαστικά

23. Ποιοι κάνουν προγεννητικό έλεγχο στην Ελλάδα • Κέντρα προγεννητικού ελέγχου • Μικροβιολογικά εργαστήρια • Ακτινολογικά εργαστήρια • Μαιευτήρες • Ιατρικά Διαγνωστικά Κέντρα • Κέντρα Γενετικής • Άλλες ιατρικές ειδικότητες

24. Πιθανότητα τρισωμίας 21 σε πληθυσμό 100000 γεννήσεων (n=200) • Ηλικία μητέρας >35 • FR20% (n=20000) • DR50% (n=100) • Αυχενική διαφάνεια • FR5% (n=5000) • DR80% (n=160) • Συνδυασμένη(MA+NT+PaPP-A+hβCG) • FR 5% (n=5000) • DR 90% (n=180) • Όλα(NB+TrV+DV) • FR 2% (n= 2000) • DR 95% (n=190) Nicolaides K: JUOG, Oct 2007

25. Στρατηγική Προγεννητικού Ελέγχου • Ύπαρξη εθνικής πολιτικής • Αξιοπιστία τω μεθόδων • Υψηλή ευαισθησία • Χαμηλά ψευδώς θετικά • Follow up • Οικονομικοί παράγοντες • Σύστημα υγείας • Επιβάρυνση του ασθενούς • Καθορισμός της στρατηγικής από τους μαιευτήρες Απαραίτητη η χρησιμοποίηση πρωτοκόλλων στον προγεννητικό έλεγχο!

26. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

27. Γυναίκα 30 χρονών 1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A 1/500 2ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική πτυχή >6 mm • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ

28. Αυχενική διαφάνεια+free β hCG, PAPP-A + υπερηχογράφημα ΙΙ • 51/ 14934 (3.40/00) έμβρυα με σύνδρομο Down • 825/14934 (5.5%) αμνιοπαρακεντήσεις • 46/51 (90.2%) Down διαγνώστηκαν προγεννητικά • 41/46 (89.1%) Down βρέθηκαν στο 1ο τρίμηνο (αυχενική διαφάνεια +free β-hCG+PAPP-A) • 5/46(10.86%) Down διαγνώστηκαν στο 2ο τρίμηνο (υπερηχογράφημα ΙΙ επιπέδου +αυχενική πτυχή) n=14934 Rozenberg P, et al: Am J Ob Gyn, 2006

29. Γυναίκα 30 χρονών 1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A 1/500 2ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική πτυχή >6 mm • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ

30. Γυναίκα 30 χρονών 1ο τρίμηνο κύησης • AFP & free β-hCG & UE3 & Inhibin A =1/400 2ο τρίμηνο κύησης • Υπερηχογενής εστία καρδιάς • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ ή • Υπερηχογενής εστία καρδιάς + διάταση πυέλου νεφρών • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ

31. Φυσιολογικό υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ • Η μη ύπαρξη δυσπλασιών και δεικτών στο υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ μειώνει την πιθανότητα συνδρόμου Down της ηλικίας της γυναίκας στο 1/3 (LR=0.30) Nicolaides KH: Ultrasound Ob & Gyn, 2003 • Φυσιολογικό υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ • μειώνει την πιθανότητα συνδρόμου Down • κατά 45 % • Nyberg et al: Am J Ob Gyn, 1995

32. Γυναίκα 30 χρονών 1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A 1/1000 2οτρίμηνο κύησης • AFP& free β-hCG & UE3 & Inhibin A 1/100 • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ

33. Δείκτες 1ου τριμήνου & 2ου τριμήνου n= 38167 • Αυχενική διαφάνεια (11, 12, 13 εβδομάδες) • (+) PAPP-A & free β–hCG • AFP, free β–hCG, UE, Inhibin A(15-18 εβδομάδες) • Συνδυασμός όλων Malone FD, et al: N Eng J Med, 2005

34. 1ου τριμήνου & 2ου τριμήνου βιοχημικοί δείκτες + αυχενική διαφάνεια n= 38167 Αυχενική διαφάνεια • 11η-13η εβδομάδα 82% ΨΘ 3.2% (NT+PAPPA+fβhCG) • 11η εβδομάδα 87% ΨΘ 5.6% • 12η εβδομάδα 85% ΨΘ 5.6% • 13η εβδομάδα 82% ΨΘ 5.6% (AFP+fβ-hCG+UE+InhA) • 16η 17η εβδομάδα 81% ΨΘ 8.5% Malone FD, et al: N Eng J Med, 2005

35. Συνδυασμός δεικτών 1ου & 2ου τριμήνου κύησης (NT+PAPPA+fβhCG)+ (AFP+fβ-hCG+UE+InhA) • Ανεξάρτητη ενημέρωση κατά 1ο και 2ο τρίμηνο (NT+PAPPA+fβhCG) / (AFP+fβ-hCG+UE+InhA) Ευαισθησία 94% Ψευδώς θετικά 11% • Βαθμιδωτή, σειριακή ενημέρωση κατά 1ο και 2ο τρίμηνο (NT+PAPPA+fβhCG)/ (NT+PAPPA+fβhCG)+(AFP+fβ-hCG+UE+InhA) Ευαισθησία 95% Ψευδώς θετικά 5% • Πλήρηςσυνδυαστική, μοναδική ενημέρωση κατά 2ο τρίμηνο (NT+PAPPA+fβhCG)+(AFP+fβ-hCG+UE+InhA) Ευαισθησία 96% Ψευδώς θετικά 3% Malone FD, et al: N Eng J Med, 2005

36. Γυναίκα 30 χρονών 1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A 1/1000 2οτρίμηνο κύησης • AFP& free β-hCG & UE3 & Inhibin A 1/100 • Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ ΌΧΙ

37. Υψηλού κινδύνου > 1/100 Ενδιάμεσος κίνδυνος 1/ 101 – 1/1000 Χαμηλού κινδύνου <1/1000 Θετική ή αρνητική απάντηση στην πραγματοποίησηδιαγνωστικής επέμβασης n=30,564 100 90 80 Επί διαφορετικών αποτελεσμάτων απαιτείται εξατομίκευση των περιστατικών!!!! 70 Invasive testing rate (%) 60 50 40 30 20 10 0 100 1001 2000 3000 >4000 Estimated risk for trisomy 21 (1 in ) Nicolaides & Chervenak 2005

38. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

39. Προγεννητικός έλεγχος στις πολύδυμες κυήσεις • Αφορά τουλάχιστον δύο έμβρυα • Δεν πραγματοποιείται βιοχημική εξέταση σε κυήσεις μεγαλύτερες των διδύμων • Επηρεάζεται από την χοριονικότητακαι η πιθανότητα δυσπλασιών είναι διαφορετική • Ως προς τις μονήρεις κυήσεις • Μεταξύ των αδελφών διδύμων • Πολλές φορές είναι αποτέλεσμα των μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ηλικία >35 ετών)

40. Πιθανότητα δυσπλασιών στα δίδυμα Μονογενή Ανατομικές δυσπλασίες x 8 Χρωματοσωματικές x 1 Μονογονιδιακά νοσήματα x 1 Δυογενή Ανατομικές δυσπλασίες x 2 Χρωματοσωματικές x 2 Μονογονιδιακά νοσήματα x 2 Επειδή το α-τεστ αφορά συνολικά και τα δύο έμβρυα! Στις δίδυμες κυήσεις εξέταση εκλογής: το συνδυασμένο τεστ @1ο τρίμηνο

41. Τεχνική παρακέντησης στα δίδυμα Σημειώσεις Θέση των διδύμων σε σχέση με τον τράχηλο και την γυναίκα Πλακούντες Για κάθε επέμβαση: την σειρά παρακέντησης των εμβρύων, την ποσότητα και ποιότητα του υλικού, την διαδρομή εισόδου

42. Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό! • Χρωματοσωματικές ανωμαλίες • Πιθανότητες • Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι • Καρυότυποι • Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών • 1ου τριμήνου κύησης • 2ου τριμήνου κύησης • Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου • Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου • Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

43. Πραγματοποίηση αυχενικής διαφάνειας 10 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση Αιμοληψία 10 ημέρες μετά Αιμοληψία την ίδια ημέρα

44. Πραγματοποίηση αυχενικής διαφάνειας 10 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση Αιμοληψία 10 ημέρες μετά Αιμοληψία την ίδια ημέρα Astraia, Kryptor

45. Πραγματοποίηση υπερηχογραφήματος 2ου τριμήνου 15 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση Αμφιβρεγματική (BPD) Πιθανή Ημερομηνία Τοκετού Prisca, SSDWLAB

46. SSDWLAB

47. Πραγματοποίηση αυχενικής διαφάνειας 10 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση Αιμοληψία 10 ημέρες μετά Αιμοληψία την ίδια ημέρα Η αιματολογική εξέταση 1ου & 2ου τριμήνου δεν είναι απαραίτητο να πραγματοποιείται την ίδια ημέρα με τις μετρήσεις του υπερήχου! Prisca, Siemens

48. Προϋποθέσεις για την αξιοπιστία των μη επεμβατικών μεθόδων ανίχνευσης χρωματοσωματικών ανωμαλιών • Συνεχής εκπαίδευση του γιατρού στην πραγματοποίηση και αξιολόγηση των δεικτών • Προγράμματα πιθανολόγησης • Συνεκτίμηση όλων των παραμέτρων • Παραπεμπτικό εξέτασης • Έλεγχος μαιευτικών εκτιμήσεων • Αξιόπιστες βιοχημικές μετρήσεις, έλεγχος, και follow up και διόρθωση των μέσων τιμών σε τακτά χρονικά διαστήματα • Ύπαρξη follow up και διόρθωση των παραμέτρων • Εκτενής ενημέρωση του ζευγαριού για τις δυνατότητες και την αξιοπιστία των δεικτών

49. Συμπεράσματα • Οι συνδυασμένοι δείκτες 1ου τριμήνου κύησης έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία την 11η εβδομάδα • Οι δείκτες χρωμοσωμικών ανωμαλιών 2ου τριμήνου κύησης συμπληρώνουν την προγεννητική διάγνωση παθολογικών καρυοτύπων • Πρέπει να ελέγχονται τα παρεχόμενα δεδομένα από τους μαιευτήρες