Antibiotikaresistens

1. Antibiotikaresistens Christian G. Giske, ÖL/Docent Thomas Tängdén, Specialistläkare/Med Dr Karolinska Universitetssjukhuset/ Akademiska sjukhuset 13 mars 2013

2. Historik: från Fleming till bad bugs need drugs

3. Vad krävs för att vi skall få resistensdata? • En odling (ställningstagande kliniker) • En resistensbestämning (ställningstagande laboratorium) • Ett datasystem som kan ge sammanställningar • En sammanställning efter alla konstens regler • Upprepade isolat från samma patient • Alla isolat resistensbestäms inte mot samtliga medel (tvåstegsraket) • En rimlig tolkning av data

4. Tre attackpunkter: Cellvägg Ribosomer (proteinsyntes) Kromosom (DNA syntes) Bakterie

5. Avdödning av bakterier Bakteriens känslighet Antibiotikakoncentration Känslig (S) Intermediär känslig (I) Resistent (R) 5

6. Hur väljer man antibiotika empirisk?

7. Olika perspektiv Kliniker Molekylärbiolog/forskare Bakteriolog Klinisk: hög sannolikhet för terapisvikt Molekylärbiologisk: frånvaro av resistensgener Bakteriologisk: tillhör ej normalpopulationen Vad är antibiotikaresistens? Normalpopulationen slutar

8. Medfödd resistens/naturlig resistens Enterokocker och cefalosporiner – penicillinbindande proteiner Mutationer i kromosomala gener Gramnegativa stavar och kinoloner – mutationer i target Överförbar resistens Stafylokocker och meticillinresistens – MRSA E. coli och cefalosporinresistens – ESBL Vilka typer av resistens finns?

9. Hur uppkommer resistens? 1. Selektionstryck • Tarmbakterier och • kinoloner 2. • Tarmbakterier och betalaktamaser

10. Selektion av resistens (I)

11. Selektion av resistens (II)

12. Patientfall 1 • 52-årig man med uretrastriktur. RIKar sig. Upprepade episoder med pyelonefrit/urosepsis. Växt E. coli med normal känslighet. Diskussion om suprapubiskateter. Står på profylax med Ciprofloxacin sedan 6 månader, 500 mg x 1. • Inkommer högfebril med flanksmärta vänster sida och kräkningar. BT 80 systoliskt. Puls 120/min. • CRP 236, lpk 22. Ful u-sticka. • Insättes på Tazocin + gentamicin Christian G. Giske

13. Patientfall 1 forts • Förbättras på insatt behandling • Växt ESBL-producerande E. coli i blod och urin • Kinoloner R • Trimetoprim R • Cefalosporiner R • Piperacillin/tazobactam R • Gentamicin, tobramycin S • Meropenem, imipenem, ertapenem S • Recidiv med samma stam x 3 inom 12 månader. • Vid sista tillfället: ertapenem I. Christian G. Giske

14. Vad vet vi egentligen om selektion? • Cefalosporiner och kinoloner selekterar för ESBL • Bredspektrum penicilliner och perorala cefalosporiner (samt möjligen e.g. makrolider) selekterar för penicillinresistens • Det mesta selekterar för enterokocker… • Ett flertal preparat kan sannolikt selektera för MRSA, beroende på stammens resistensprofil • Men: • Kunskapsbristen är stor (hur går det till?) • Antibiotikainterventioner är ofta svårtolkade • Vi vet inte tillräckligt om vilka faktorer som underlättar för kolonisation med resistenta stammar • Oftast innebär selektion att resistens redan finns i individens flora, men får en mer dominant roll

15. Resistensutveckling – två drivande faktorer • Antibiotikaanvändning • Spridning av bakteriestammar • Båda faktorer verkar oftast samtidigt

16. Anmälningspliktig resistens i Sverige

17. Gramnegativ cellvägg Antibiotikamolekyl Porinkanal Yttermembran Betalaktamas Periplasmatiska rummet med peptidoglykan PBP Effluxpump Cytoplasmamembran Ribosom, DNA-gyras… Resistensmekanismer

18. Meticillinresistenta S. aureus • Staphylococcalcassettechromosome (SCC) mec(20-70 kb) • mecA: PBP2a – ändrat affinitet för alla betalaktamer • mecC är en nyligen beskriven alternativ gen som kodar för MRSA • Cassettechromosomerecombinase (ccr): kodar för gener som ansvarar för mobilitet av SCCmec • Ganska sällsynt att stammar förvärvar SCCmec – vanligast är klonal spridning av stammar som redan blivit MRSA • Samhällsförvärvad MRSA allt vanligare – ofta känsliga för övriga antibiotika

19. EARS-Net 2011: MRSA

20. Glykopeptidresistens • Höggradig plasmid buren vankomycinresistens: vanA, vanB • Medfödd vankomycinresistens (ej VRE): vanC • Gemensamt: kodar för enzymer som ändrar D-Ala till D-Lac eller –Ser • VISA: förtjockning av cellväggen som ger låggradig resistens

21. EARS-Net 2011: VRE

22. Patientfall 2 • Pigg 72-årig pensionär som bor i Spanien under vinterhalvåret. Prostataförstoring, KAD och tidigare UVI x flera. Växt E. coli och K. pneumoniae känsliga för kinoloner. • Söker pga feber och frossa sedan 1 dygn. Enstaka kräkningar. KAD byttes 3 dagar. • Temp 39,3. BT 105/55. Puls 110/min. Dunköm höger njure. • CRP 50, lpk 22, Krea 140. U-sticka: lpk 500, positiv nitrit • Empirisk antibiotikabehandling?

23. Patientfall 2 forts • Inlägges med Tazocin + engångsdos gentamicin • Förbättras på insatt behandling • Växt av ESBL-producerande E. coli • Kinoloner R • Trimetoprim R • Cefalosporiner R • Piperacillin/tazobactam S • Gentamicin/tobramycin R • Amikacin S • Karbapenemer S Christian G. Giske

24. ESBL • Resistens mot cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim • Förekomst Sverige: c:a 3% av blododlingar med E. coli, K. pneumoniae och P. mirabilis • ESBL är förknippad med högre dödlighet, sjuklighet och kostnader för sjukhusen • Anmälningspliktigt i Sverige sedan februari 2007 • Den vanligaste anmälningspliktiga resistensen (5679 fall i 2011, 3 ggr vanligare än MRSA som är nummer 2)

25. Vilka betalaktamantibiotika används vid behandling av gramnegativa infektioner? Aminopenicilliner 1:a generationens cefalosporiner 2:a generationens cefalosporiner 3:e generationens cefalosporiner 4:e generationens cefalosporiner Karbapenemer ”Extended-spectrum” betalaktamer

26. Definition av ESBL

27. EARS-Net 2011: E. coli med ESBL-resistens

28. EARS-Net 2011: K. pneumoniae med ESBL-resistens

29. KarbapenemresistentaK. pneumoniae2011

30. ESBLCARBA i Europa – samtliga infektionstyper

31. Behandlingsalternativ – urinvägsinfektioner Titelman et al. APMIS 2011.

32. Patientfall 3 • Man 63 år. Bosatt i Chile, på semester hos vänner i Sverige. • Inkommer med hög feber, purulent hosta och thoraxsmärta. BT 120/80, puls 110, saturation 87%, AF 28/min. • CRP 189, lpk 24. Lobär pneumoni hö mellanlob. • Inlägges med Bensyl-pc 1,2 g x 3. MRSA-screenas. Christian G. Giske

33. Patientfall 3 forts • Efter 2 dagar status quo • Växt pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin • MIC-värdet 0,5 mg/L • Byte till Claforan • Hem efter ytterligare 2 dagar med Amimox Christian G. Giske

34. Pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet • Mosaikgener (rekombination med gener från alfastreptokocker) som ger olika typer av betalaktamresistens • Höggradig penicillinresistens (≥ 2 mg/L): ovanligt • Penicillin I (0.125-1 mg/L): runt 5% av pneumokocker • Icke-invasiva infektioner: amoxicillinkänsliga • Invasiva infektioner: cefotaxim eller benzylpenicillin i högdos

35. EARS-Net 2011: S. pneumoniae, penicillin R+I

36. Hur snabbt kan vi påvisa resistens? • Dygnet har 24 timmar, inte 8…. • Fenotypiska metoder kan utnyttjas bättre än i nuläget – arbete pågår med att korta ned avläsningstiden • Tiden för artbestämning har gått ned, men kan fortfarande optimeras • Molekylärbiologi • Hittills svårt – mycket komplex bild med många resistensmekanismer (och vissa gener uttrycks inte) • Enklare att påvisa resistens än känslighet • Proteonomik • Masspektrofotometri kan visa sig lösa en del av problemen man har sett med molekylära metoder • Hur kan vi intressera kliniker för labsvar mitt i natten? • Hur får vi till en ordning där landstingen betalar för utökade öppettider på laboratoriet

37. Vad bör göras för att minimera resistensutvecklingen? Följa alla vårdhygienrutiner Följa nationella rekommendationer om val av antibiotika Undvika onödigt bred behandling Endast ge antibiotika vid adekvat indikation Dosera korrekt Kort behandlingstid Tillräckligt hög dos Tillräckligt många doser per dygn Undvika att behandla med preparat som ger hög risk för resistensutveckling

38. Antibiotikaförbrukning vs resistens H. Goossens Lancet 2005; 365: 579–87