Particularités de l’immunomodulation, induite par les immunosuppresseurs utilisés au long cours, en transplantation

1. Particularités de l’immunomodulation, induite par les immunosuppresseursutilisés au long cours, en transplantation Dr François Bayle Département Urologie Néphrologie Endocrinologie Fédération Grenoble Transplantation

2. Rejet d’allogreffe Antigènes HLA du greffon Mémoire Cellule présentatrice IL2 Lymphocyte T4 Lymphocyte T8 Lymphocyte B Y Anticorps Greffon

3. Cellule Présentatrice de l’Antigène du donneur (CPA) Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

4. CPA HLA II Fragment antigénique CD4 Récepteur T Lymphocyte T auxiliaire du receveur Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

5. CPA CD8 IL2 CD4 IL4, IL5, IL6 Lymphocytes B Plasmocyte Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

6. Signal 3 Signal 2 Signal 1 Signal 4 Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantation d’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29

7. Rappel Réalisé avec l’aide du diaporama d’Yvon Lebranchu patronné par le Laboratoire Wyeth Lors du rejet de greffe, l’activation et la prolifération des lymphocytes T alloréactifs nécessitent l’association de 4 signaux

8. Signal 1 d’activation du récepteur T Le signal 1 d’activation du récepteur T : Anti-calcineurines Ciclosporine (Néoral R ) Tacrolimus (Prograf R ) Calcium dépendant Calcineurine dépendant Fixation du facteur de transcription NFAT sur les promoteurs de gènes de cytokines

9. Signal 1 d’activation du récepteur T Les signaux 1 et 2 : Signal 2 de costimulation Calcium dépendant Stéroïdes Prednisone (Cortancyl R Solupred R ) MAP kinasesdépendant Calcineurine dépendant Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-B sur les promoteurs de gènes de cytokines

10. Signal 1 d’activation du récepteur T Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne  du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25) Les signaux 1 et 2 : Signal 2 de costimulation IL 2 a Synthèse de Cytokines :

11. mTOR G1 S Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire IL 2 a • mTOR dépendant (+++) • Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire • Passage de la phase G1 à la • phase S

12. mTOR G1 S Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire IL 15 Rôle de l’IL-15 • Analogie structurale avec IL2 • Origine : Macrophages – C. Musculaires • C. Endothéliales – Kératinocytes • C. Tubulaires rénales • Non inhibée par la Ciclosporine Anti-TOR Sirolimus (Rapamune R ) Everolimus (Certican R )

13. Le signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale Anti-Purines Azathioprine (Imurel R ) Mycophénolate (Cellcept R ) Myfortic R Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

14. 6MP Bases puriques Bases pyrimidiques Guanine Thymine Adénine Cytosine Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

15. Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) IMP déshydrogénase Autres cellules Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Acide myco- phénolique Lymphocyte IMP déshydrogénase Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

16. Signal 1 Signal 3 Signal 2 Signal 4 G1 S • Signal 1 • Polyclonaux • Ciclosporine • Tacrolimus • Signal 2 • Polyclonaux • Anti CD 40-L • CTLA4-Ig • Stéroïdes Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs IL 2 • Signal 3 • Polyclonaux • Sirolimus • Everolimus • Anti IL-2R • Signal 4 • Azathioprine • MMF • Leflunomide

17. Anticalcineurines et cytokines • IL-2 • IL-3 • IL-4 • IL-5 • IL-13 • IL-6 • IFN • TNF • GM-CSF • CD40 L • Fas L • TGFb

18. Signal 2 Signal 1 IL- 2 Apoptose Sirolimus FK-BP 12 Anti-TOR : mode d’action (1 à 19) IL-15 Activation de mTOR Granzyme B Perforine Signal 3 Survie Bcl-2 Cytotoxicité Prolifération

19. Anti-Purines : mode d’action Voies de synthèse des purines Voie de sauvetage Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Acide mycophénolique Azathioprine Lymphocyte IMP déshydrogénase Adénosine Monophosphate (AMP) Guanosine Monophosphate (GMP) ADÉNINE GUANINE Schéma proposé par les Laboratoires Novartis

20. 3 règles • C ’est parce qu ’ils sont activés que les lymphocytes • sont sensibles aux médicaments utilisés. • Le système immunitaire est redondant : • Il est plus efficace d’associer plusieurs molécules • à faibles doses, que de bloquer un seul signal. • On associe des molécules qui agissent • sur des signaux différents.

21. Petit glossaire des Immunosuppresseurs • Stéroïdes : Solu MédrolR - CortancylR - SolupredR • Ciclosporine : SandimunR - NéoralR • Tacrolimus = FK506 : PrografR • Azathioprine :ImurelR • Mycophénolate = MMF : CellceptR - MyforticR • Sirolimus = Rapamycine : RapamuneR • Everolimus : CerticanR

22. Immunosuppresseurs anti-rejets commercialisés Anti-calcineurines Ciclosporine Néoral R Tacrolimus Prograf R Anti-TOR Sirolimus Rapamune R Everolimus Certican R Stéroïdes Prednisone Cortancyl R Solupred R Anti-Purines Azathioprine Imurel R Mycophénolate Cellcept R Myfortic R

23. Effets secondaires des médicaments • Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose... • Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité • Hypertrophie gingivale... • Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète… • Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique... • MMF : Diarrhées - Myélotoxicité... • Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - Acné • Pneumopathies -Retard de cicatrisation...

24. Effets collatéraux des anti-rejets • Les anti-rejets au long cours : • Inhibent surtout les défenses anti-virales • et contre les germes intra-cellulaires. • - Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections • Prophylaxie habituelle les premiers mois : • Pneumocystis • CMV

25. Sirolimus et Pneumopathies Siro + Tacro + St Tacro + St p Survie P 86,4 % 94,6 % 0,04 Survie Grf 80,0 % 91,1 % 0,02 Thb A Hép 5,4 % 0,9 % 0,06 Infect site 18,2 % 8,0 % 0,03 Rejet 20,9 % 25,0 % ns Pneumpth 8,0 % 2,0 % Wiesner R : ATC 2002

26. Sirolimus et Pneumopathies Oberbauer et al ,Transplantation 2003;79:364-370 Effets secondaires SRL + CSA + St SRL + ST p Montée Créatinine 28,8 % 17,7 % 0,008 HTA 21,4 % 8,8 % <0,001 Hyper uricémie 14,4 % 5,6 % 0,003 Fonction rénale altérée 13,5 % 6,5 % 0,023 Oedèmes 8,4 % 2,8 % 0,019 Néphropathie Toxique 4,2 % 0,5 % 0,020 Cataracte 6,5 % 1,9 % 0,028 Pneumopathie 6,0 % 13,0 % 0,021 Zona 6,0 % 0,5 % 0,002 Cancers 9,8 % 4,2 % 0,036 Anomalie cicatrisation 0,9 % 4,7 % 0,036 Thrombopénie 4,7 % 12,1 % 0,008 Iléus 0,0 % 2,8 % 0,030 Sortie du Protocole 34,0 % 33,0 %

27. Everolimus et Pneumopathies

28. Sirolimus et Pneumopathies : caractères • Pneumopathie interstitielle parfois asymétrique • Sexe masculin • Taux résiduel > 15 ng/ml • Exclusion d’une pneumopathie infectieuse • Régression à l’arrêt du Sirolimus Morellon et col. Transplantation 2001-72 : 787 Garrean et col. Clin Transplant 2005 – 19 : 698

29. Sirolimus et Pneumopathies : mécanismes • Exposition d’antigènes masqués Alvéolite lymphocytaire + Pneumopathie interstitielle • Toxicité directe du Sirolimus Hémorragie alvéolaire + Réaction imflamatoire

30. Conclusion • Tous les médicaments anti-rejets • peuvent favoriser une atteinte pulmonaire. • Prophylaxie anti-infectieuse souvent utilisée • pendant les 6 premiers mois de greffe. • Pneumopathies aux anti-TOR (Sirolimus – Everolimus) • sont à connaître.