Anémie chronických onemocnění a zátěž železem

1. Anémie chronických onemocnění a zátěž železem Rudolf Hoffmann Lékařské centrum Václavka Praha

2. -

3. léčba železem • Železem léčíme všichni často... • anemie s nedostatkem železa, • stavy s různými poruchami využití Fe • ale bohužel i… stavy, kde je železa nadbytek • (Extrémními stavy jsou ty, kdy je nadbytek železa již patogenní, a je nutná jeho eliminace z organizmu.)

4. Co se s železem může stát ? a/ jednoznačný deficit železa (s anemií nebo bez anemie) b/ anemie z neschopnosti utilizovatFe anemia of inflammation=anemia of chronic disease, renální insuficience, thalasemia minor a další hematologická onemocnění) c/ anemie shypersaturací (přetížením) Fe (polytransfundovaní pacienti, MDS) d/ stavy, kdy organismus železo nadměrné vstřebává (hemochromatosa)

5. Laboratorní vyšetření KREVNÍ OBRAZ a vyšetření metabolismu železa: A) s-železo norma7,2 - 29μmol/l B) ferritin norma dle věku, pohlaví 6 – 81 ng/ml C) vazebná kapacita Fe 44,8-71.6μmol/l D) transferin saturovaný železem (saturace transferinu) norma 0,2 – 0,45 E) transferin 2,0 - 4,16 g/) F) solubilní transferinový receptor 1.9 - 4.4 mg/l • -

6. Hráči v metabolismu železa • enterocyty – kartáčový lem (divalent metal transporter, ferroportin) • monocyty a makrofágy, vč.Kupfferových buněk jaterních (ferroportin, cytokiny, mediátory zánětu) • hepatocyty (HFE, ferroportin, transferinový receptor 1, transferinový receptor 2, ferritin, hemosiderin, hepcidin, cytokiny, mediátory zánětu atd.) • erytroidní elementy (erytropoetické regulátory)

7. Hráči v metabolismu železa II • FERROPORTIN ovým kanálem vstupuje Fe z enterocytu do organismu, a vystupuje z makrofágů a hepatocytů • HEPCIDIN uzavírá kanály ferroportinu /žádný vstup Fe střevem, Fe zůstává v makrofágu) • Fe v makrofágu zásoba, v hepatocytu zásoba nebo už stav přetížení

8. hepcidin a ferroportin

9. .

10. A) Sideropenie = nedostatek železa • FB, narozena 1983 • Ferritin 2 ng/ml ( 6-81 ) L KO: Hemoglobin 57 g/l ( 115-148 ) VL • Erytrocyty 3.48 T/1 ( 3.70-4.70 ) L • Hematokrit 0.20 ( 0.35-0.45 ) VL • Retikulocyty 19 promile ( 5-15 ) H • Hb konc. 27.6 g/dl ( 32-36 ) L • Objem ery 58.8 um3 ( 85-96 ) L • Trombocyty 749 G/l (130-350) VH • Leukocyty 4.1 G/l (4-10).DIFERENCIáL v normě • Hodnocení nátěru - anizocytoza, mikrocyty, polychromazie, hypochromie, poikilocyty, ovalocyty, schistocyty v některých lymfo.plasm.reakce, anizocytoza trombocytů, v nátěru nalezeny shluky trombocytů • KO měřen opakovaně • zajímavost – protilátky proti endomysiu a proti tkáň. transglut. negat.

11. Jednoznačný deficit železa • s anémií (malý objem erytrocytu, nízký ferritin, vys. vaz .kapacita, vysoký transferin a sTFR • latentní = ještě bez anémie (nízký ferritin, vyšší vaz.kapacita) • Terapie železem : • Způsob podání – většinou per os, ale u zánětlivých nemocí střev (Crohnova n., colitis ulcerosa ) preferujeme i.v. léčbu • (poznámka na okraj- anemická polymenorhoická žena multipara může po klimakteriu, např. pokud má HFE mutaci onemocnět hemochromatózou)

12. Ztráty nejasné etiologie a jasná sideropenie • Velmi častá situace! • Pacient pohybující se mezi mikrocytovou anémií, latentní sideropenií a normálním stavem, který absolvoval kompletní vyšetření endoskopická a další, aniž je zdroj jednoznačně určen. Hematolog je opakovaně konsultován, aby anemii vysvětlil … • Obscure bleeding or occult cancer ? • KRVÁCENÍ z neurčené léze nebo nenalezený tumor ??

13. sideropenie

14. I mikrocytární anemie nemusí být sideropenická … thalasemie přetížená železem KO: Hemoglobin 113 g/l, MCV 74,6 fl, mikrocyty, hypochromie, počet erytrocytů 4,81 T/l, hematokrit 0,34 s-fe 25 μmol/l (11-28), ferritin 1910 μg/l (! norma 30-400 ng/ml)

15. B) neschopnost utilizace železa A/ záněty a infekce – anemia of chronic disease, nebo nověji anemia of inflammation B/ renální onemocnění C/ hematologická onemocnění (MYELODYSPLASIE, hypoplastická anemie, myelom, leukemie, lymfomy)

16. AI mikroorganismy malignita autoimunita hypoerytropoetinemie nebo snížená citivost na epo

17. Anemia of chronic disease (ACD) • OP 4/9/09 – zánět, polymyalgie, kachektisace • + Fibrinogen 5.4 g/l (1.8 -4.5), CRP 65.5 mg/l. FW 94 /137 mm. Protein 66 g/l ( 65- 85),Albumin 30.9 /l ( 34- 50). • + Ferritin 350 μg / l (13.0 - 150). • Vazebná kapacita Fe 38.2 μmol/l (44.8- 80.6) • Hemoglobin 93 g/l ( 117-160), hematokrit 0.291 ( 0.35-0.47), Erytrocyty 3.66 x10^12/l (3.5- 5.18) • Hemoglobin (MCHC) 320. Erytrocyt (MCV) 79.5 fl ( 82- 99). MCHbin 25.4 pg ( 27-34). Leuko 7,5, Neutrofily 0.74, Lymfocyty 0.19. Trombocyty 378. Retikulocyty 0.006 /- • Anisocytóza, mikrocyty, hypochromie

18. PO 1924 po kortikoidech v lednu 09 + Feritin 229 ug/l 13.0 150.0 + FW za 1 h 35. FW za 2 h 68 mm + Leukocyty 10.7 10^9/l 4.0 10.0 Erytrocyty 4.23 10^12/l 3.50 5.18 Hemoglobin 128 g/l (117.000 160) hematokrit 0.369 (0.350 0.470 Erytrocyt (MCV) 87.2 fl 82- 99.0 Hemoglobin (MCH) 30.3 pg ( 27- 34.000 Hemoglobin (MCHC) 347 g/l ( 300-370.000 Trombocyty 309.000 10^9/l (150-400). Neutrofily 0.62, Lymfocyty 0.32. Monocyty 0.04, Eozinofily 0.01, Bazofily 0.003 10^9/l Fibrinogen 4.4 g/l (1.8 4.5) Anemia of chronic disease (ACD) • OP leden 09 po léčbě • + Ferritin 229 ug/l /13 - 150/. • + FW 35/68 mm, KO: Leukocyty 10.7 (4 – 10), Erytrocyty 4.23 x10^12/l (3.5 - 5.18).Hemoglobin 128 g/l (117-160). hematokrit 0.369 (0.35-0.47). Erytrocyt (MCV) 87.2 fl (82- 99). Hemoglobin (MCH) 30.3 pg (27- 34). Hemoglobin (MCHC) 347 g/l (300- 370). Trombocyty 309. Neutro 0.62, Lymfo 0.32. Mono 0.04, Eozino 0.01 Bazofily 0.003 • Fibrinogen 4.4 g/l ( 1.8 - 4.5)

19. Myelodysplastický syndrom (MDS) • ferritin nad 1000 ng/ml • + Fe 40.9 µmol/l ( 6 - 27) • + transferin saturovaný Fe 0.83 ( 0.2- 0.45) • - erytrocyty 2.34 x10^12/l ( 4.5- 6.0) • - hemoglobin 89 g/l (135 - 170) • + Erytrocyt (MCV) 112 fl (82.0 100) • + Hemoglobin (MCH) 38 pg ( 28- 35) • Leukocyty, trombocyty v normě

20. SOUHRN – ACD a MDS • anemie u zánětu (např. revmatoidní artritida, polymyalgia rheumatica) neumí využívat Fe , po zaléčení se stav upraví a někdy dokonce železo i podáváme • anemie u renálního selhání je v současnosti ovlivněna podáváním erytropoetinu a železo se obvykle aplikuje • anemie u myelodysplasií a u dřeňových útlumů je obvykle spojena s hrozbou přetížení Fe , obzvláště dojde-li k terapii opakovanými transfuzemi

21. c) Polytransfundovaní pacienti *1946 železo ++ 38.7 umol/l ( 6.60-26) FERRITIN +++ 4149 ng/ml ( 6 - 85 ) Hemoglobin 81 g/l (115 -148), Erythrocyty 2.44 T/l ( 3.7 - 4.7), Objem ery 96.3 um3 (85 - 96),Trombocyty Leukocyty V normě

22. MR jater :Vyš. SE, fl2d a TRUE FISP sekvencemi v T2 a T1 vážení. Játra nezvětšena, na T2 vážených obrazech dominuje výrazně snížená intensita signálu difusně, odpovídající depositům hemosiderinu či ferritinu. V játrech nebyla prokázána patologická ložiska. Spolu s játry má výrazně difusně sníženou intensitu signálu na T2 vážení i pankreas. Slezina bez intensitních změn. Závěr- Difusní prostoupení jater a pankreatu hemosiderinem (či ferritinem), odpovídající zákl. dg. primární hemosiderosy.

23. d) hemochromatóza geneticky podmíněné syndromy spojené s chronickým přetížením železem: HFE hemochromatóza (90% případů, mutace H63D a C282Y), „typ 1“ hemochr. juvenilní h. (mutace hemojuvelinu nebo hepcidinu), „typ 2A a 2B“ transferrin-receptor h. (mutace TFR2), „typ 3“ ferroportin h.(mutace SLC40A1 genuferroportinu, typy A a B(makrofágy nebo hepatocyty) další formy (ceruloplasmin, DMT1 gen atd).

24. ID *1966 hemochromatosa (dvojitý heterozygot HEF) + Fe 27.2 umol/l / 6.0 - 27.0) + Transferin saturovaný železem 0.5 (0.20-0.45) + Ferritin 890 μg/l ( 30 – 400). - Transferin 1.93 g/l (2-3.6 g/l) KO: Hemoglobin 170 g/l (135 - 170). jaterní testy :+ ALT 1.98 ukat/l (0.5 - 1.08), + AST 0.86 ukat/l (0.25-0.62), + GMT 1.7 ukat/l (0.25 - 1.42) Testosteron 4.53 ng/ml , TSH 2.5 mU/l ( 0.27 - 4.20)

25. e) vysoký ferritin nejen u hemochromatosy RD*1952 metabolický syndrom, HFE bez mutace Ferritin 1225 ug/l (30 - 400) s-Fe 19.4 umol/l ( 6- 27) saturace transferinu 0.36 ( 0.2-0.45) + ALT 3 ukat/l ( 0.5- 1.08), + AST 1.73 ukat/l. +GMT 7.54 ukat/l (0.25 -0.92), C-reaktivní protein 6. FW 3/9. Hemoglobin 174 (138- 170), + hematokrit 0.504 (0.42-0.5), erytrocyt (MCV) 106 fl (82-100). Hemoglobin (MCH) 36.8 pg (28-35), Anisocytóza , Leukocyty 8.1, difer. leuko norma. Trombocyty 172. Fibrinogen 3.7 g/l ( 1.7 – 4). interesantní + C-peptid 10.89 ng/ml (1 - 3 ng/ml)/ • dysmetabolická hyperferritinemie, dysmetabolická hepatosiderosa, přetížení Fe u insulin-resistentních

26. e) vysoký ferritin … a nejde o hemochromatosu spojená s insulinovou resistencí, metabolickým syndromem, obesitou, ukládání železa postihuje jak makrofágy, tak hepatocyty, ale nedosahuje závažnosti hemochromatosy (ferritin velmi vysoký, saturace transferinu není vysoká, NMR jater nebo biopsie nenacházejí obraz jaký má hemochromatosa HEF) • zvýšený ferritin je i u některých nádorů (tumorový marker, metastázy jater např.) • u hepatopatií (ethylismus, akutní hepatitida, toxická hepatitida apod.) dysmetabolická hepatosiderosa

27. Souhrn : Co jsme věděli • Poznali jsme způsoby měření s-ferritinu, saturace transferrinu, oproti známým úskalím s-železa • Znali stav, kde trvá anemie (sideropenie) i při mohutné perorální léčbě, podávali železo i.v. • Poznali, že se relativně často setkáváme s genetickou vlohou k hemochromatóze v běžné populaci • Začali jsme definovat řadu stavů, kde je přetížení železem nebezpečné a poznali blíže patofyziologii těchto stavů (HFE, hepcidin, měření obsahu Fe metodami MR)

28. Souhrn : Co jsme dělali • Vyvinuli vyšetřovací metody celého zažívacího traktu a rozšířili spektrum o velmi citlivé dg. metody • Léčili jsme sideropenie per os i i.v. železem, podávali železo (někdy nesprávně) i u anemií nesideropenické etiologie (anemie u zánětů, některé myelodysplasie) • Naučili jsme se podávat deriváty erytropoetinu k stimulaci hemopoesy • Posuzovali stavy přetížení železem metodami jaterní biopsie, případně desferralového testu • Používali jsme (od starověku) dietu (košer) a pouštění žilou • - u některých stavů, vyvinuli nejprve parentelální chelátory (desferral) a konečně i chelátory perorální (konec minulého století)

29. Souhrn : Co jsme se dozvěděli • Detailně se začaly na genové úrovni studovat cesty regulace metabolismu železa v organizmu. Molekulární genetika umožnila definici podtypů hemochromatózy. • Vyvinula se klasifikace myelodysplasií i hemoglobinopatií až na molekulárně genetickou úroveň. • Objevena je centrální role hepcidinu (syntesa v hepatocytu, inhibitor ferroportinu –obrana proti přetížení železem) • Začaly se studovat další skupiny molekul a jejich genů (hemojuvelin, ferroportin, SMAD molekuly, BMP, interferony, interleukiny) • Vypracovaly se spolehlivé laboratorní metody k posouzení situace kolem Fe v nemoci • Biopsie se dají nahradit metodami magnetické rezonance

30. Souhrn : Co bychom měli dělat • při zahájení léčby železem vyšetřit základní ukazatele • (s-ferritin, saturaci transferinu nebo v.v.kapacitu Fe) • pamatovat na nutnost dovyšetření (i po úspěšné substituci a úpravě KO) k vyloučení tumorů, céliakie, systémových zánětů • odhalovat stavy, kde hrozí naopak přetížení železem a jeho podávání dlouhodobě je nebezpečné • rozlišovat stavy, kdy může jít o hemochromatózu

31. Děkujeme Vám za pozornost • rhoffmann@vaclavka-medical.cz

32. Otázky ?~ Odpovědi !