ZARZIO -reprezentant nowej klasy leków bionastępczych

1. ZARZIO -reprezentant nowej klasy leków bionastępczych XIII kongres Naukowo-Edukacyjny Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2-4 września 2010 roku SOPOT

2. Biotechnologia • Termin ten pierwszy raz został użyty w 1919 roku przez węgierskiego ekonomistę i inżyniera pana Karla Ereky,ego. • Pierwszymi biotechnologami byli Babilonczycy i Egipcjanie w okresie 5000-2000 lat p.n.e. wykorzystywali fermentację drożdzy do produkcji wina • 500 lat p.n.e. Chińczycy odkryli antybiotykowe działanie grzybów pleśniowych. • XVII w. Robert Hook pierwszy mikroskop a zaraz potem Antoni van Leeuwenhoek opisał pierwsze mikroskopijne twory bakterie. • Prace Darwina , Pastera, Mendla , Kocha, Morgana , Fleminga dały podwaliny dla następców-biotechnologów.

3. Biotechnologia • 1973 –Cohen i Boyer opracowali metodę rekombinacji DNA • 1982-Eli Lilly pierwszy rekombinowany lek insulina ludzka • 1989- antygen / hepatitis B / Merck, SKB • 2003 potrafimy sekwencjonować ludzki genom.

4. Biologiczny produkt leczniczy • Załącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej mówi ,że produkt biologiczny, to produkt ,którego substancją czynną jest substancja biologiczna. • Substancja biologiczna to substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

5. Biofarmaceutyk-biologiczny produkt leczniczy • Produkt leczniczy o względnie dużej masie cząsteczkowej na ogół polipeptyd lub , białko będące czasem glikoproteiną. • Najliczniejsze na rynku farmaceutycznym leki biotechnologiczne oparte są na oczyszczonych białkach wytwarzanych przez rekombinowane komórki ssaków , bakterii , grzybów do których wprowadzany jest pożądany gen.

6. Konstrukcja leku w biotechnologii • Z genomu ludzkiego wycinamy pożądany gen. Nożyczkami są restrykcyjne endonukleazy. • Wycięty gen jak wagonik przyczepiamy do pociągu zwanego wektorem ,którym jest kulisty plazmid bakteryjny. Pociąg zawierający wagonik ludzkiego DNA wjeżdza do komórki np. Escherichia Coli

7. Rekombinacja • W komórce gospodarza matryca DNA/ wagonik z ludzkim genem / się rekombinuje – powiela wraz z powieleniem komórki gospodarza i staje się bazą do wytwarzania nowej substancji • W wyniku ekspresji informacji ludzkiego genu , otrzymujemy oczekiwane białko ,które po wyizolowaniu i oczyszczeniu staje lekiem -biofarmaceutykiem. • Synteza tego aktywnego białka nie jest możliwa w przysłowiowej probówce bo nie wiemy jak to zrobić na drodze syntezy chemicznej.

8. Problemy z biotechnologią • Linie komórkowe zawierające pożądany gen kodujący biosyntezę pożądanego białka oraz gwarantujące takie parametry produkcyjne jak wzrost , stabilność, zachowawczość, reproduktywność są przechowywane w depozytorni firmy jako największy skarb. • Linia komórkowa, w której wszystkie komórki są klonem jednej początkowej-która wytwarza dany biolek stanowi kluczowy element procesu biotechnologicznego.

9. Biokonkurencja • Niestety miłe chwile nie trwają wiecznie i wszelkie monopole padają. • Przychodzi straszny moment gdy ktoś inny robi taki sam produkt bioleczniczy i sprzedaje go po niższej cenie. • Ten opisany clow back jest zmorą prezesów firm inowacyjnych.

10. Era leków bionastępczych , biopodobnych • Puryści językowi z branży farmaceutycznej intensywnie dyskutują jak nazwać ten produkt . • W Europie mówimy: biosimilar , biopodobny , bionastępczy; • w USA bionastępczy Follow-on biologics; • w Kanadzie biofarmaceutyk drugiego wejścia

11. Słowa klucze dla terminu bionastępcze • Biosimilar , biosimilars • Biogeneric , bio-generic • Bioequivalence, bioequivalen • Biosubstitute, biosubstitutes • Biocomparative • Biocomparable • Follow-on-biologics • Follow-on-protein • Generic biopharmaceutical • Biological NEAR similar

12. EMA=EMEA Biologiczne produkty lecznicze / bionastępcze, biopodobne / wytwarzane w jednym z procesów biotechnologicznych wymienionych w Załączniku do Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej nr 726/2004muszą być dopuszczone doobrotu w drodze procedury centralnej.

13. EMA-EMEA • Dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu polega na potwierdzeniu ,że dany produkt leczniczy jest : • 1/ Bezpieczny • 2/ Skuteczny • 3/ Dobrej jakości • Dotyczy to wyłącznie stanu wiedzy w chwili podejmowania decyzji.

14. Dopuszczenie do obrotu • Produkt bionastępczy jest zdecydowanie bardziej rygorystycznie dopuszczany do obrotu niż zwykły generyk. • Art. 15 ust. 5 Prawa Farmaceutycznego mówi wyraźnie ,że w przypadku gdy produkt leczniczy , który jest podobny do referencyjnego produktu leczniczego , nie spełnia wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego, w szczególności ze względu na różnice dotyczące materiałów wyjściowych lub procesów wytwarzania tych produktów ,podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań klinicznych lub nieklinicznych.

15. ZARZIO rygorystyczne dopuszczenie do obrotu • Ponieważ substancja czynna jest substancją biologiczną czyli produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego wymaga ona dla scharakteryzowania rygorystycznych badań: • 1/ Badań fizykochemiczno-biologicznych • 2/ Badań procesu produkcyjnego • 3/ Walidowanych metod kontroli krytycznych etapów procesu produkcyjnego / normalnie bywa ich około 10 a przy produkcie biologicznym jest ich około 200

16. Dopuszczenie do obrotu • Rygory dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego podobnego biologicznie zawarte są w wytycznych CHMP EMA np. : • 30/10/2005 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych • 22/02/2006 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia biotechnologicznego / zagadnienia kliniczne i niekliniczne/ • 19/07/2007 wytyczne w sprawie porównywalności produktów leczniczych pochodzenia biotechnologicznego po zmianie w procesie wytwarzania.

17. FILGRASTYM - ZARZIO • To bionastępczy lek w stosunku do Neupogenu. • Dopuszczony do obrotu w całej Unii Europejskiej i EOG –Europejski Obszar Gospodarczy /Norwegia, Lichtenstein, Islandia / w procedurze centralnej nr 2309/93 w 2009 roku. • Dopuszczenie centralne nie dotyczy EFTA –Europejskie Stowarzyszenie Wolnego Handlu np. Szwajcaria. • Wyniki badań zostały opublikowane w raporcie oceniającym Nr EMEA/CHMP/651339/2008 w procedurze nr EMEA/H/C/000917

18. ZARZIO Stosowany jest w podaniu do podskórnej iniekcji lub infuzji dożylnej. • Produkt jest bardzo czysty i ma niezwykle niskąimmunogenność. Immunogenność jest najważniejszą cechą warunkującą bezpieczeństwo produktu biologicznego. • Nie wytwarza przeciwciał przeciw ZARZIO • Bardzo dobrze ma potwierdzoną zdolność do wiązania się z receptorem. • Jego biorównoważność została potwierdzona badaniami klinicznymi. • Badano dystrybucję , wchłanianie , eliminację i otrzymano dobre wyniki

19. ZARZIO • Prawo Farmaceutyczne art. 15.ust. 9 –wykazanie biorównoważności jest wymieniane jako jeden z warunków potwierdzających ,że produkt leczniczy może być zaliczany do do kategorii odpowiedników. • Jest to badanie kliniczne polegające na porównaniu parametrów farmakokinetycznych charakteryzujących wchłanianie substancji czynnej z danej postaci farmaceutycznej uzyskanych na podstawie osiąganych stężeń leku we krwi po podaniu leku referencyjnego i badanego. • Wyznaczone parametry farmakokinetyczne poddaje się ocenie statystycznej na podstawie ,której wnioskuje się o biorównoważność porównywanych produktów leczniczych

20. ZARZIO /FILGRASTYM/ Stosowany u pacjentów : • z neutropenią lub zagrożonych nią ze względu na przyjmowaną chemioterapię , • zagrożonych ciężkim lub nawracającym zakażeniom, • z przeszczepem komorek progenitorowych krwi obwodowej, • nosicielom wirusa HIV Zarzio stymuluje neuropoetyczne komórki progenitorowe i proces ich różnicowania na granulocyty oraz aktywuje funkcjonalnie dojrzałe granulocyty. Zastosowanie progenitorowych komórek krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza czas i nasilenie trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej.

21. ZARZIO -oszczędności finansowe • Omawiany produkt leczniczy sprzedawany jest we wszystkich krajach Unii Europejskiej. • Jego stosowanie daje bardzo znaczące oszczędności finansowe szpitalom co jest niezwykle istotne dla płatników w różnych krajach.

22. Zarzio – oszczędności finansowe • Zarzio jest tańszy w użyciu o ok.. 20% od Neupogenu. • Zarzio może być podawany w trakcie hospitalizacji pacjenta lub ambulatoryjnie w domu.

23. Zarzio Neupogen • Oba leki mają ; • Identyczny kod ATC L03AA02 • Identyczne wskazania • Identyczne działania niepożądane • Identyczną trwałość • Analizą objęto ostateczne wersje CHPL Zarzio 2009 ,Neupogen 2007

24. Zarzio Neupogen • Mają identyczne struktury pierwszorzędowe , drugorzędowe i trzeciorzędowe • Masę molekularną • Hydrofobowość • Rozmiar molekularny • Ładunek elektryczny • Wiązania i biologiczną aktywność

25. Dane dla produktu leczniczego ZARZIO – przykładowe bazy informacji medycznych • Medline / wyszukiwarka PubMed / • EmBase / wyszukiwarka Ovid / • The Cochrane Central Register of Controlled Trials • EORTIC-European Organisation for Research and Treatment of Cancer / www. Eortc.be • ESMO- Eurpean Society for Medical Oncology /www.esmo.org / • ASCO- American Society of Clinical Oncology /www.asco.org / • AACR – american Association for Cancer Research /www.aacr.org/ • National Cancer Institute,America /www.cancer.gov/clinicaltrials • National Cancer Instutute,Canada /www.ncic.cancer.ca/ • National Health and Medical Research Council of Australia /www.ctc.usyd.edu.au/ • UKCCCR – United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer Research /www.ctu.mrc.ac.uk/ukcccr/nwes.html/

26. ZARZIO • Dziękuję Państwu za uwagę. • Contact details : • Dr Leszek Borkowski • Tel 22-799-49-17 • Handy 604-076-000 • E-mail : c@data.pl • Fax 29-742-01-10