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Farmacoterapéutica en Tuberculosis a bacilo de Koch (TBK)

Farmacoterapéutica en Tuberculosis a bacilo de Koch (TBK). Dr. Ariel G. Perelsztein IIda Cátedra de Farmacología, U.B.A. FELLOW Infectología HIBA Farmacología HIBA Fermacología IUCS Fundación Barceló.

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Farmacoterapéutica en Tuberculosis a bacilo de Koch (TBK)

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  1. Farmacoterapéutica en Tuberculosis a bacilo de Koch (TBK) Dr. Ariel G. Perelsztein IIda Cátedra de Farmacología, U.B.A. FELLOW Infectología HIBA Farmacología HIBA Fermacología IUCS Fundación Barceló

  2. …”Ha tosido de nuevo. El hermanito que a veces en la pieza se distrae jugando, sin hablarla, se ha quedado de pronto serio como si pensase… Después se ha levantado, y bruscamente se ha ido murmurando al alejarse, con algo de pesar y mucho asco: que la puerca, otra vez escupe sangre”… Evaristo Carriego (1883 – 1912) “Residuo de Fábrica”

  3. Friedsen TR, et al. “Tuberculosis” Lancet 2003; 362: 887 - 99

  4. Epidemiología • 2da causa infecciosa de muerte (2.000.000) • 9.000.000 millones de casos nuevos en 2000 • 50% con esputos positivos • ¾ entre 15 y 49 años • Africa subsahariana 290/100000 • India, China, Indonesia, Bangladesh, Pakistan más de la mitad de la carga mundial de pacientes • 7% de casos mundiales en America del Sur (50% Brasil y Perú)

  5. Epidemiología II • La cantidad de casos tiene distinta proyección para los próximos años (2010): • Estable o disminuyendo en: America del Norte y del Sur, Europa central y del Oeste, cercano oriente • Aumentando en África subsahariana y en los países de la Ex- Unión Soviética que bordean el báltico (Estonia, Lituania y Letonia)

  6. Epidemiología III • Argentina Total: 40 / 100.000 • Jujuy: 100 / 100.000 • Resistencia Primaria: 12,5% • Resistencia Adquirida: 41,3% • 16% Correlación con HIV • 13.000 casos nuevos • 1000 muertes por año • 90% podría curarse con terapia actual • 11767 casos en el año 2000 (45.2% PBA) • 353 muertes en PBA (114 tenían HIV)

  7. TBK y pobreza

  8. ……pero……

  9. HIV - TBK • La epidemia HIV contribuye a que crezcan los casos de TBK. Y que estos sean más graves • Deficiencia T1: ↑ posibilidad de infección primaria, recaida o reinfección exógena • Micobacteriemia y TBK extrapulmonar más fc • Tratamientos más prolongados, para evitar recaidas (9 a 12 meses) • DOT • Rifabutina

  10. Etiología

  11. Bacilo de Koch • 1 a 4 micrones • Susceptible a luz solar, calor, desecación • Por las características físicas es resistente a la mayoría de quimioterápicos: • Pared 2 veces más gruesa y fuerte que la de BGN • Alcohol – ácido resistencia • Parásito estricto transmisión directa • No toxinas • Aerobio • Multiplicación lenta • Virulencia variable • Daño depende de la respuesta del huesped

  12. Clínica • F.O.D. • “Consunción”, starvation • Tos con o sin expectoración, crónica • Hemoptisis • Derrames • Insuficiencia renal (piuria ácida)

  13. BACILO TUBERCULOSO MACROFAGOS Curación sin infección Progresión local. diseminaciones Desarrollo de I celular e HS IV 10 a 20% (50% HIV) MAYORÍA Control de infección Progresión a enfermedad. Precoz / tardía

  14. Diagnóstico PPD BACTERIOLOGÍA RADIOLOGÍA

  15. Tratamiento

  16. Principios del tratamiento • Historia en cuatro etapas del tratamiento: • Descubrimiento de las primeras drogas antiTBK • Descubrimiento de mecanismos de resistencia • Tratamientos asociados, prolongados y supervisados • Simplificaciones de la quimioterapia • Tratamientos ambulatorios • Quimioterapia en dos fases • Tratamientos intermitentes • Simplificaciones de la segunda fase • Quimioterapias abreviadas

  17. FARMACOS DE ACCIÓN ANTITUBERCULOSA

  18. Drogas antiTBK

  19. Resistencia Bacteriana • Resistencia Natural: Bacilos mutantes con R genéticos. 1/1000000 para H. Rarísimo que existan bacilos R naturales a más de 1 droga • Resistencia adquirida o secundaria: mala indicación de quimioterapia anti-TBK. • Resistencia primaria: Enfermos contagiados con bacilos resistentes. RESISTENCIA NATURAL + RESISTENCIA PRIMARIA = RESISTENCIA INICIAL

  20. IsoniacidaNicotibina ® 300mg comp x 30 = $5,50 • Fármaco principal Gold Standard d/tratamiento • Droga que data de 1945 • Hidrazina del ácido isonicotínico • Bacteriostática de bacilos “en reposo” • Bactericida si están en fase de división rápida • Selectividad para micobacterias • Fácil penetración en las células

  21. Isoniacida IIMecanismo de acción • Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos • Quelante de metales escenciales (Cu, Fe) • Interferencia con la producción de DNA análogo de la nicotinamida

  22. Isoniacida III Cinética • A: Se absorbe fácilmente. Aluminio dificulta. • D: Líquidos y células. Va bien a líquido pleural y ascitis. Penetra en caseum. En menor concentración pero por más tiempo. • M: Hepático. Acetilación e hidrólisis. Poco con reacciones de fase II. Existe heterogenicidad genética para la acetilación. • E: 75 a 95% en orina en 24hs. La eliminación renal no depende demasiado de la función renal. Precaución en acetiladores lentos. Limitante Cr > 12mg%!!!!!!

  23. Isoniacida IVMetabolsimo 50% 50% Japoneses y esquimales Escandinavos, judíos, raza blanca Norafrica

  24. Isoniacida VMetabolismo II • La concentración de H en acetiladores rápidos es entre un 30 y 50% menor que en los lentos • T1/2 en acetiladores rápidos: 70 minutos • T1/2 en acetiladores lentos: de 2 a 5 horas

  25. Isoniacida VIEfectos adversos • Rash 2%, Fiebre 1,2%, Ictericia 0,6%, y Neuritis periférica 0,2% • Hipersensibilidad • Lupus - like • Trastornos hematológicos, Vasculitis, convulsiones, trastornos psíquicos, SNC. • Neuritis: se evita con Piridoxina (vit. B6). Más frecuente en DBT y acetiladores lentos • Hepatotoxicidad: a veces grave (mort: 7%) Necrosis en puente. Riesgo: Edad, acetilador rápidos. 12% siempre eleva GOT/GPT. Hepatitis (0,5%) 4 a 8W de tto.

  26. Isoniacida VIIAspectos terapéuticos • Mayor actividad bactericida temprana (útil en el tratamiento de bacilíferos) • 5mg/kg/d (Meningitis TBK 10mg/kg/d) • Apto para terapias intermitentes (cuidado acetiladores rápidos) donde se administran 15mg/kg dos veces a la semana.

  27. Isoniacida VIIIResistencia • Mutación con sentido equivocado • Tratamiento como monodroga hace surgir resistencia • 1/1000000 tiene resistencia genética

  28. RifampicinaRifadin ® 300mg caps x 8 = $15 • Es un antibacteriano de mayor espectro • Bactericida Gram positivos, Legionella, SA • Algunos Gram negativos: E.Coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, meningococo, Hib • Mycobacterium Tuberculosis, M. Kansaii • Comienza a matar bacterias a los pocos minutos de administrada. • Esterilizadora

  29. Rifampicina IIMecanismo de acción • Inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente • Es bactericida en organismos tanto intracelulares como extracelulares

  30. Rifampicina IIICinética • A: se absorbe en su mayoría bien. Existe variabilidad. PAS retrasa la absorción de manera importante. Cmax: 2 a 4 horas. • D: Por todo el organismo. Color rojo o naranja a líquidos corporales. • M y E: por bilis, realizando circulación enterohepática, desacetilándose de manera progresiva (en 6hs). El MTB es totalmente activo. INDUCTOR ENZIMATICO!!! El MTB se reabsorbe menos en el intestino. Excreción: Renal h/30%. • T1/2: 1,5 a 5 horas. Mayor en IH y acetiladores lentos de isoniacida cuando se dan juntas.

  31. Rifampicina IVEfectos adversos • Erupciones 0,8%, fiebre 0,5%, N-V 1,5% • Ictericia: viejos, IH, hepatopatias cronicas. • Interacciones farmacológicas es Inductor de CYP450 por lo que disminuye vida media de dogoxina, quinidina, propanolol, GC, ACO, teofilina, metadona... • TGI • SNC • HS

  32. Rifampicina VIAspectos terapéuticos • 600mg/d. En ayunas. En una o dos tomas • 10 mg/kg/d • Otros usos: Profilaxis de meningitis por meningococo y Hib tratamiento de enfermedades causadas por SAMR.

  33. PirazinamidaPirazinamida Ivax ® 250mg compx100 = $45,65 • Análogo pirazínico de la Nicotinamida • Actividad sólo en medio ácido • Específica para el bacilo de Koch • Induce resistencia rápidamente si se administra sola

  34. Pirazinamida IICinética • A: Buena absorción, sin interacciones • D: Gran Vd. Incluso en LCR. • E: Filtración glomerular

  35. Pirazinamida IIIEfectos adversos • Daño hepático frecuente y grave: Es un efecto tóxico. Se deben monitorear valores de GOT y GPT antes y durante el tratamiento • Artralgias = 10% • Reacciones cutáneas y fotosensibilidad • Hiperuricemia • TGI

  36. Pirazinamida IVAspectos terapéuticos • 15 a 30mg/kg/d en dos a tres tomas por día • Lapsos breves. En los primeros dos meses. • Esterilizante • Actúa en pH ácido = bacilos intracelulares y en las lesiones agudas • Valioso en el tratamiento de las meningitis TBK • Máximo 3g/d

  37. EtambutolEthambutol Richmond ® 400mg comp x 100 = $105,80 • M. kansaii, M. Tuberculosis y M avium • No actúa sobre bacterias • Tuberculostático • Actúa cuando los bacilos se encuentran en fase de crecimiento exponencial. • Mecanismo de acción: Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared bacilar y quelante de metales escenciales.

  38. Etambutol lIMecanismo de acción • Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared bacilar • Quelante de metales escenciales

  39. Etambutol IIICinética • A: 75 a 80%. Cmax 2 a 4 horas después de ingerida. • D: T1/2: 3 a 4 horas. • E: 75% sin cambios por la orina. 15% como dos metabolitos. Eliminación: filtración y excreción.

  40. Etambutol IVEventos adversos • Menos de 2%: Pérdida de agudeza visual 0,8%, Erupción 0,5%, fiebre 0,3% • Raro: Neuritis periférica • Neuritis Óptica: pérdida de la capacidad de diferenciar entre rojo y verde. Dosis dependiente y tiempo dependiente. • Aumento del ácido úrico

  41. Etambutol VAspectos terapéuticos • Dosis de 15mg/kg/d una vez por día • Se debe ajustar la dosis en individuos con insuficiencia renal • No en niños menores de 5 años • Previene la resistencia a “drogas mayores”

  42. EstreptomicinaEstreptomicina Rontag ® 1g amp x iny =$ 4,84 • Aminoglucósido • Bactericida rápido. • Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK • Disminuye su acción en medio ácido y en entorno anaerobio • Inhibe la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica 30S altera el inicio e induce lectura erronea • Drogas concentración dependiente • Efecto postantibiótico

  43. Estreptomicina IICinética • A: Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM. No se administra por VO!!!! • D: Excluidos de las células. Mucha unión a albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se detecta alta concentración en riñón, endo y perilinfa. • E: Filtración glomerular. De la mano del VFG.

  44. Estreptomicina IIIEventos adversos • Ototoxicidad: Concentración dependiente(20%) • Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%) • Bloqueo neuromuscular • Disfunción del nervio óptico

  45. Estreptomicina IVResistencia • Rara la resistencia natural: 2 a 3% • Mutaciones del bacilo • Depende del tiempo

  46. Estreptomicina VAplicación en TBK • Perdiendo terreno • 15 mg/kg/d • Muchos EA frente a las otras drogas • Ajustar la dosis en Insuficiencia renal

  47. Situaciones especiales

  48. Principios generales de tratamiento

  49. Clásicos Isoniacida (H) Rifampicina (R) Pirazinamida (Z) Etambutol (E) Estreptomicina (S) TBK Resistente Tioacetazona (T) Etionamida (ETH) Cicloserina (CS) Kanamicina (KM) Ácido Paraaminosalicílico(PAS) Capreomicina (CP) Viomicina (VM) Ciprofloxacina Clasificación de Fármacos

  50. Etionamida • Dosis eficaces rondando 25mg/kg/d. • La mitad de los pacientes no tolera 500mg • Dosis máxima 1g • Buenísima distribución • LCR con concentraciones notables • Administrar fraccionada y con comida • EA: Náusea y vómito, hTAO, HS, hepatitis (5%).

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