PROF. GIOVANNI PENNISI

1. PROF. GIOVANNI PENNISI MALATTIE DEL MOTONEURONE

2. Il termine “Malattie del motoneurone”indica un insieme di patologie aventi come comune denominatore la compromissione primaria dei neuroni motori corticali, midollarie dei nuclei dei nervi cranici motori.

3. SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA o malattia dei motoneuroni Il nome di questa malattia ne sintetizza le sue caratteristiche più salienti: indurimento (Sclerosi) della porzione laterale del midollo spinale (Laterale) e riduzione della massa muscolare (Amiotrofica) E’ una grave malattia dell’età adulta, caratterizzata dalla progressiva compromissione dei neuroni di moto centrali (corticali) e periferici (nuclei dei nervi cranici motori somatici e corna anteriori del midollo)

4. La malattia non coinvolge la funzionalitàdel cuore, del sistema digerente, della vescica,anch’essi muscoli ma i cui movimenti non avvengono sotto il controllo volontario

5. SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA La malattia viene definita anche come: • Malattia di Charcot(Neurologo francese che per primo la indentificò e la descrisse) • Malattia di Lou Gehrig(Famoso giocatore di baseball americano che ne fu colpito all’età di 36 anni, nel 1939, all’apice della sua carriera agonistica)

6. EPIDEMIOLOGIA • E’ una malattia dell’età adulta-anziana (età di insorgenza tra 50 e 70 anni) • Prevalenza 5-10/100.000, con rapporto ♂/♀=1.5/1 • In alcune aree del Pacifico (isole Marianne, Guam, Nuova Guinea) l’incidenza sembra essere 10 volte superiore e la patologia presenta delle caratteristiche particolari (associazione SLA-Parkinson-Demenza) • Solo nel 10% dei casi la SLA è ereditaria di tipo autosomico dominante ed, in questi casi, l’età d’esordio è più bassa (40 aa circa); solo nel 10% dei casi di SLA familiare è stato identificato il difetto genico sul cr. 21 (gene della superossido dismutasi SOD

7. Dal punto di vista epidemiologico è utile distinguere tre forme di malattia: • SLA sporadica classica, • SLA familiare, • SLA del Pacifico Occidentale

8. FORME CLINICHE In base al prevalente coinvolgimento di uno o dell’altro gruppo di motoneuroni, distinguiamo: • Sclerosi laterale primaria, con il coinvolgimento del solo motoneurone corticale. • Atrofia muscolare Spinale, con il coinvolgimento del solo motoneurone spinale. • Sclerosi Laterale Amiotrofica, con il coinvolgimento sia del motoneurone spinale che corticale. • Paralisi bulbare progressiva

9. ETIOPATOGENESI • A tutt’oggi la causa della SLA rimane sconosciuta. • Per questo molte sono le ipotesi. • Sicuramente si riconosce una genesi multifattoriale.

10. IPOTESI ECCITOTOSSICA Eccesso di glutammato Il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come neurotrasmettitore; quando il suo tasso è elevato induce, a livello neuronale, iperattività metabolica, che può risultare nociva (eccito-tossicità), a causa dell’accumulo di Ca++ intraneuronale, con conseguente scatenamento della cascata di eventi metabolici che culminano nella morte cellulare.

11. IPOTESI PEROSSIDATIVA • L'ipotesi dello stress ossidativo e delle azioni tossiche di un enzima anti-ossidante mutato è basata in parte sulle osservazioni nella SLA familiare, nella quale il 20% circa dei pazienti presenta una mutazione nel gene per la superossido dismutasi (SOD1) con possibile conseguente accumulo di radicali liberi. • Tale meccanismo peraltro è stato invocato anche in altre patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson.

12. IPOTESI AUTOIMMUNE • L'ipotesi autoimmune/infiammatoria suggerisce la presenza di un processo infiammatorio (Troost, 1988), con produzione di anticorpi verso un tipo di canali per il calcio nella SLA sporadica (Smith, 1992). • I pazienti con SLA presentano un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale di presentare malattie autoimmuni e paraproteinemie.

13. IPOTESI TOSSICA ESOGENA L’origine tossica, è supportata da alcune evidenze: • Metalli pesanti: piombo, ma non dà un interessamento selettivo al sistema di moto • Cicas circinalis: popolazione Chamorro in Guam • Possiede componenti tossiche, con danno mitocondriale • Neurolatirismo: in tempo di carestia i baccelli e la pianta di cicerchia (Lathyrus sativus) diventano principale fonte di cibo. • Degenerazione UMN e paraparesi spastica. • A causa di un costituente tossico, agonista recettori AMPA

14. IPOTESI VIRALE E’ l’ipotesi più debole, basata solo sulla sporadica di RNA retrovirale nei motoneuroni dei pazienti deceduti per SLA

15. I PRIMI SINTOMI 1 Sintomi caratteristici di questa malattia sono: progressiva perdita di forza Può coinvolgere tutti i muscoli volontari, con interessamento iniziale dei muscoli distali degli arti superiori ed inferiori. Inizialmente può essere colpito un lato del corpo più dell’altro. atrofia muscolare Perdita progressiva della massa muscolare a decorso disto-prossimale (mano ad artiglio, piede cadente…) Ipotrofia della lingua (tipica della variante bulbare).

16. I PRIMI SINTOMI 2 La malattia può manifestarsi con difficoltà: nel masticare nel deglutire nel parlare SLA bulbare Coinvolgimento dei motoneuroni localizzati nella regione bulbare del tronco encefalo, che controllano i muscoli della masticazione, della fonazione e della deglutizione

17. I PRIMI SINTOMI 3 Altri sintomi sono: FascicolazioniContrazioni di singole unità motorie dovute ad impulsi anomali che si generano nel motoneurone in corso di patologie degenerative croniche del secondo motoneurone (espressione di denervazione) Spasticità muscolare(più evidente quando la perdita dei neuroni corticali prevale su quella dei motoneuroni spinali) Crampi e spasmi muscolari(improvvisa e dolorosa contrazione muscolare involontaria, che interessa in genere un singolo muscolo o più muscoli degli arti e del tronco)

18. SLA clinica: El Escorial criteria 90 • I segni ed i sintomi devono avere carattere evolutivo e progredire coinvolgendo altri distretti, in 6-12 mesi dall'esordio. progressione UMN LMN Presenza di segni clinici, elettrofisiologici o neuropatologici di compromissione del II neurone di moto Compromissione clinicamente evidente del I° motoneurone

19. SLA UMN LMN Upper motor neuron Lower motor neuron

20. LMN • DEBOLEZZA • ATROFIA • FASCICOLAZIONI • CRAMPI • SDR MIASTENICA (dovuta alla reinnervazione)

22. UMN • DEBOLEZZA • SPASTICITA’ • RISPOSTA PLANTARE IN ESTENSIONE • RIFLESSI IPERECCITABILI • SEGNI AFFETTIVI (Segni pseudobulbari: riso e pianto spastico)

24. SEGNI BULBARI • DISARTRIA • DISFAGIA • FACIES IPOMIMICA • LINGUA ATROFICA E FASCICOLANTE

25. LA DIAGNOSI Fondamentale risulta la valutazione clinica ripetuta nel tempo da parte di un neurologo esperto. La diagnosi di SLA è sicuramente difficile in fase precoce Non esiste un esame specifico che consenta di accertare immediatamente e senza alcun dubbio la malattia.

26. LA DIAGNOSI La valutazione clinica deve focalizzare l’attenzione su diversi segni e sintomi, quali possibili manifestazioni della malattia: Stanchezza(nella SLA l’attività di un singolo motoneurone può aumentare fino a 100 volte il normale) Fascicolazioni ai cingoli e alla lingua Difficoltà nel deglutire Difficoltà nella respirazione

27. LA DIAGNOSI

28. DIAGNOSI DIFFERENZIALE

29. Mielopatia spondilosica cervicale SLA

31. LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA L’evoluzione della malattia comporta una progressiva perdita delle capacità di movimento, che può arrivare alla completa immobilità Exitus da 2-3 anni fino ad un massimo di 6 anni dall’esordio

32. LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA La compromissione muscolare può investire importanti funzioni: Masticazione Deglutizione Fonazione

33. LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA Gradualmente si manifesta nel soggetto affetto da SLA laparalisi respiratoria

34. RESPIRAZIONE E SLA Ventilazione:è quel processo, mediato dall’attività dei muscoli respiratori (diaframma, mm. Intercostali, scaleni, retti dell’addome) che consente all’aria di entrare ed uscire dai polmoni. Respirazione:è quel processo che consente, a livello della barriera aria-sangue alveolare,lo scambio dei gas, con trasporto dell’ossigeno dall’ambiente esterno nel sangue e della CO2 dal sangue all’ambiente esterno. Deficit di forza dei muscoli respiratori INSUFFICIENZA RESPIRATORIA SLA Ipoventilazione alveolare

35. RESPIRAZIONE E SLA CONDIZIONI AGGRAVANTI: • La perdita della funzionalità dei motoneuroni bulbari, • con conseguente difficoltà nel deglutire e nel mantenere pervie le prime vie aeree durante il sonno, possono comportare l’aspirazione di cibi e liquidi, compresa la saliva. • La diminuzione della forza della tosse, aumenta notevolmente il rischio di polmonite e aspirazione, poiché una tosse efficace è necessaria per liberare le vie aeree dalle secrezioni.

36. RESPIRAZIONE E SLA QUANDO DIVENTA NECESSARIA LA VENTILAZIONE MECCANICA LaVENTILAZIONE MECCANICAconsiste nell’utilizzare un respiratore portatile che supporta i polmoni ed aiuta a respirare. Non blocca la progressione della malattia, ma permette di compensare l’insufficiente lavoro dei muscoli respiratori INVASIVA NON INVASIVA

37. RESPIRAZIONE E SLA VENTILAZIONE NON INVASIVA • Consiste nell’utilizzo di una maschera nasale, buccale o facciale collegata ad un piccolo ventilatore portatile. Esempi di maschere nasali o facciali

38. RESPIRAZIONE E SLA RESPIRAZIONE INVASIVA La respirazione invasiva tramitetracheostomiaconsiste nell’apertura chirurgica della trachea e nel posizionamento di un tubo metallico o in plastica all’interno di essa.

39. RESPIRAZIONE E SLA L’ASPIRAZIONE DELLE SECREZIONI • L’aspirazione delle secrezioni può avvenire attraverso: • bocca; • naso; • tracheotomia.

40. ALIMENTAZIONE E SLA DEGLUTIZIONE Si intende il trasferimento di cibo e liquidi dalla bocca all’esofago ed allo stomaco La sequenza della deglutizione comprende tre stadi: 1)volontario(controllato da strutture cerebrali, non indispensabile) 2)faringeo 3)esofageo Regolati in via riflessa dal Centro riflesso della deglutizione

41. ALIMENTAZIONE E SLA DISFAGIA Con questo termine si intende la difficoltà a deglutire. In corso di SLA la deglutizione può essere compromessa sia dalla debolezza muscolare, sia da alterazioni dei meccanismi riflessi (paralisi bulbare o pseudobulbare) Alimentazione orale nel paziente con disfagia Due obiettivi 1) Mantenere un adeguato stato nutrizionale 2) Garantire sicurezza durante l’alimentazione

42. ALIMENTAZIONE E SLA OBIETTIVI 1) Mantenere un adeguato apporto calorico (importante mantenere il proprio peso regolare) 2) Mantenere un adeguato apporto idrico (adeguare la consistenza dei liquidi con l’eventuale aggiunta di addensanti, o sostituire le bevande più difficili da deglutire-acqua, caffè, tè-con altre che abbiano una maggiore consistenza-succhi di frutta, zuppe, frappè) 3) Assumere regolarmente un’adeguata quantità di fibre alimentari (importante è prevenire l’insorgenza di stipsi)

43. ALIMENTAZIONE E SLA REGOLE DA OSSERVARE 1) Mantenere un’adeguata pulizia del cavo orale 2) Mantenere libere le fosse nasali (eventualmente, umidificare l’ambiente, in modo che le secrezioni non si secchino all’interno delle fosse nasali) 3) Assumere una postura corretta

44. ALIMENTAZIONE E SLA METODI ALTERNATIVI DI ALIMENTAZIONE 1)Il sondino nasogastrico(consiste nel posizionare un tubicino che, attraverso il naso, giunga allo stomaco e che consenta di somministrare gli alimenti direttamente) 2)Gastrostomia Endoscopica Percutanea(PEG-consiste nell’alimentarsi attraverso un tubicino posizionato direttamente all’interno dello stomaco attraverso la parete addominale)

45. ALIMENTAZIONE E SLA ALIMENTAZIONE ENTERALE

46. ALIMENTAZIONE E SLA NUTRIZIONE PARENTERALE Consiste nella somministrazione di sostanze nutritive attraverso una via venosa. Può essere praticato solo in regime ospedaliero.

47. TERAPIA DELLA SLA • Non esiste alcuna terapia specifica • Riluzolo (inibitore del re-uptake del Glutammato): modesto aumento della sopravvivenza

48. PROSPETTIVE FUTURE NEL TRATTAMENTO DELLA SLA Cellule staminali Il trapianto di cellule staminali consiste nel trasferimento di cellule, prelevate dal midollo osseo dello stesso soggetto o da embrioni o feti, in grado di differenziarsi in tutti i tessuti. Terapia genica Consiste nell’inoculare dei vettori, generalmente virali (adenovirus o retrovirus), affinchè infettando le cellule nervose, possano trasferire loro i geni di fattori trofici, diventando esse stesse in grado di produrre queste molecole. Farmaci sperimentali Ceftriaxone (incremento del traposrto astrocitario di Glu), arimoclomol (induttore delle hsp), talampanel (antagoinsta dei recettori AMPA), Litio (aumento autofagia), EPO.

49. PROSPETTIVE FUTURE NEL TRATTAMENTO DELLA SLA • Agenti anti-ossidanti (nel topo di laboratorio è efficace la creatinina) • Fattori di crescita • Agenti inibitori del metabolismo del glutamato • Fattori neurotrofici • Fattori neuroprotettivi • Fattori anti-infiammatori • Fattori antigliali, antiangiogenesi

50. RIABILITAZIONE E SLA ABILITA’: capacità di usare strumenti • Riabilitare il paziente con SLA è possibile se forniamo alla persona disabile nuovi strumenti (ausili) e la addestriamo a servirsene in sostituzione di quelli che la malattia gli ha tolto. • La riabilitazione presuppone l’accettazione del deficit, la volontà di lottare contro la disabilità, di ridurre la dipendenza del malato e di migliorarne la qualità della vita