L'effet post-antibiotique: In vitro In vivo

1. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E L'effet post-antibiotique:In vitroIn vivo P.L. TOUTAIN Update mars 2011 PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

2. L'effet post-antibiotique (EPA) • Maintien de la suppression de la croissance bactérienne après avoir enlevé l'antibiotique du milieu • PAE = délai à la croissance de 1 log10 • PAE = T - C • T = culture exposée • C = culture de contrôle PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

3. Effet post-antibiotique (h) 9 8 7 2.8h 6 5 Log10 /mL Témoin EPA (population qui a été exposée) 4 3 Heures 0 2 4 6 8 10 12 PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

4. EPA in vitro: facteurs de variation • Du type d’antibiotique • Du type de bactérie • De la concentration de l’antibiotique • De la durée de l’exposition à l’antibiotique • De la taille de l’inoculum • De la phase de croissance de la bactérie PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

5. L'effet post-antibiotique (EPA) • Effet variable avec le germe, l'antibiotique, sa concentration et la durée d'exposition. • L’EPA traduit la rémanence de l’action antibiotique et il est typiquement observé pour les antibiotique ayant une action irréversible ou lentement réversible sur les synthèses bactériennes • Ex: aminoglycosides PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

6. L'effet post-antibiotique (EPA) Mécanismes • Persistance de l'antibiotique à ses sites de fixation • Temps de diffusion en dehors de la bactérie (quinolones) • Temps de régénération des enzymes de la bactérie • Temps de régénération des ribosomes (aminoglycosides) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

7. L'effet post-antibiotique (EPA) Effet Bêtalactamines Tétracyclines Chloramphénicol Macrolides Triméthoprime Aminosides Rifampicine durée Gram + ++ +++ +++ +++ ++ + ++++ durée Gram - 0 +++ +++ ND + ++++ ++++ 0 = inférieur à 0.5h + = 0.5 à 1.52h ++ = 1.5 à 25h +++ = 2.5h à 4h ++++ > 4h ND = non déterminé PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

8. EPA in vivo PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

9. EPA in vivo (PA SME) • Definition • Différence exprimée en temps (h) entre un animal traité et un animal témoin pour que le nombre de bactéries dans un tissu puisse augmenter d’un 1 log10 quand les concentrations plasmatiques passent en dessous des CMI. • L’EPA in vivo est totalement confondu avec les effets subinhibiteurs de l’antibiotique (c.a.d des effets directs de l’antibiotique en dessous de sa CMI) d’où la notion de PA SME (post-antibiotic sub-MIC effect) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

10. EPA in vivo • Observé sur des modèles animaux • L’EPA in vitro est prédictif de l’EPA in vivo mais l’EPA in vivo est plus long à cause des effets sub-inhibiteurs de l’antibiotique et/ou des effets sur les neutrophiles • Une discordance majeure est vue pour les b-lactamines s et les streptocoques PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse

11. EPA in vivo de la gentamicine vis à vis de K. pneumoniae 10 8 6 Log10 cfu/mL 4 Témoin EPA 2 T>MIC 0 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 hours PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Fantin et al., 1990, JAC

12. EPA in vivo de l’ Azithromycine pour Streptococcus pneumoniae(modèle de la cuisse chez la souris neutropénique) 10 9 8 EPA = 11.0 Hrs 7 Log10 CFU/Thigh 6 5 Témoin Azi 8 mg/kg 4 T>MIC 3 0 2 4 6 8 12 18 24 Temps (Heures) PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse Graig

13. Signification thérapeutique de l'EPA • Efficacité de l'EPA non démontrée • L'effet est concentration et temps dépendant • Si le t1/2 vie est court (1 h), l'EPA prolonge l'effet • Si le t1/2 vie est long (>5 h), l'EPA n'au aucune signification propre car il disparait en même temps que décroissent les concentrations plasmatiques PL Toutain Ecole Vétérinaire Toulouse