BRIM3 : étude de phase III vemurafenib versus dacarbazine- Méthodologie

1. BRIM3 : étude de phase III vemurafenib versus dacarbazine- Méthodologie 1 • Etude de phase III multicentrique, randomisée, comparant un inhibiteur de BRAF, le vemurafenib, à la dacarbazine chez des patients porteurs d’un mélanome et d’une mutation BRAFV600E • Critères d‘inclusion • Mélanome non résécable de stade IIIC ou IV • Non antérieurement traité • Mutation BRAFV600E identifiée (recherche centralisée dans 5 laboratoires) : 47 % de patients avec présence de la mutation • ECOG PS: 0 ou 1 • Absence de métastases cérébrales Vemurafenib Screening • Mutation BRAFV600E • Stratification • Stade • ECOG PS (0 vs 1) • Taux de LDH (↑ vs nl) • Région 960 mg p.o. 2/jour (n = 337) Randomisation n = 675 Dacarbazine 1000 mg/m2i.v./3 semaines (n = 338) Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

2. BRIM3 : résultats sur la survie globale (cutoff 30 décembre 2010) 2 Vemurafenib (n = 336) Survie à 6 mois (est) : 84 % 100 80 80 60 60 Dacarbazine (n = 336) Survie à 6 mois (est) : 64 % Survie globale (%) 40 Hazard ratio = 0,37 (IC95 : 0,26-0,55) Log-rank p < 0,0001 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nombre de patients suivis Dacarbazine Vemurafenib 336 336 283 320 192 266 137 210 98 162 64 111 39 80 20 35 9 14 1 6 1 1 Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

3. BRIM3 : résultats sur la survie sans progression(cutoff 30 décembre 2010) 3 Hazard Ratio = 0,26 (IC95 : 0,20-0,33) Log-rank p <0,0001 100 Vemurafenib (n = 275) 80 80 Dacarbazine (n = 274) 60 60 Survie sans progression (%) 40 Médiane:5,3 mois Médiane:1,6 mois 20 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nombre de patients Dacarbazine Vemurafenib 274 275 213 268 85 211 48 122 28 105 16 50 10 35 6 16 3 4 0 3 Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

4. BRIM3 : résultats sur le taux de réponse objective(RECIST 1.1) 4 Chapman et al, abst LBA A4 actualisé Confidential – for internal use only

5. BRIM3 : tolérance (% de patients) 5 Arrêts de traitements liés à des effets secondaires : 6 % (vemurafenib) et 4 % (dacarbazine) Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

6. Ipilimumab (IPI) - dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule en traitement de 1e ligne : étude de phase III 6 Méthodologie • Critères d’inclusion • Mélanome non résécable de stade IIIc ou IV • Absence de traitement antérieur • ECOG PS : 0 ou 1 • Absence de métastases cérébrales Screening Induction Maintenance Ipilimumab 10 mg/kg/ 3 semaines x 4 Ipilimumab 10 mg/kg/ 12 semaines x 4 Mélanome métastatique non antérieurement traité (n = 502) Dacarbazine 850 mg/m² / 3 semaines x 8 R Placebo/ 3 semaines x 4 * En l’absence deprogression Ou de toxicité limitante Randomisation1:1 Dacarbazine 850 mg/m² / 3 semaines x 8 S1 S12 S24 Evaluation initiale de la tumeur 1ère évaluation de la tumeur • Critère principal : survie sans progression puis survie globale (modifié en octobre 2008 avant la levée de l’aveugle) Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

7. 7 Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (1) Survie sans progression Survie globale 1,0 1,0 Ipilimumab + DTIC Ipilimumab + DTIC 0,8 0,8 Placebo + DTIC Placebo + DTIC 0,6 0,6 Surive globale (% de patients) Absence de progression (% de patients) 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 1 2 3 4 0 1 2 1ère évaluation(per protocol) Années Années Taux de survie estimé (n = 250) (n = 252) 47,3 36,3 28,5 17,9 20,8 12,2 Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (IC95) SSP médiane p 0,76 (0,63-0,93) 2,8 vs 2,6 mois 0,006 Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

8. 8 Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (2) Réponse objective Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

9. 9 Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (3) Tolérance Wolchok et al, abst LBA5 actualisé