METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

1. METABOLISMO DELLA BILIRUBINA Catabolismo eritrociti 80% Eritropoiesi inefficace 20% EMOGLOBINA EME-OSSIGENASI + NADPH E O2 Fe ++ BILIVERDINA COBALAMINA BILIVERDINA-REDUTTASI + NADPH BILIRUBINA

2. VARIETA’ DI BILIRUBINA Non coniugata(indiretta): bilirubina derivata dalla degradazione dell’emoglobina: - non ancora captata dall’epatocita - captata dall’epatocita ma non coniugata con acido glicuronico. Coniugata (diretta): bilirubina captata dall’epatocita e coniugata con acido glicuronico.

3. TRASPORTO PLASMATICO DELLA BILIRUBINA • La bilirubina non coniugata è legata nel plasma all’albumina in modo reversibile • La massima capacità di trasporto è di 3 molecole di bilirubina per 1 molecola di albumina (2 siti ad alta affinità) • Tale legame è importante perché impedisce alla bilirubina (lipofila) di attraversare la barriera emato-encefalica e di localizzarsi nel SNC (ittero nucleare)

4. METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA • CAPTAZIONE Distacco dall’albumina e legame con proteine citoplasmatiche di trasporto (ligandina, proteina Z) • CONIUGAZIONE Legame della molecola di bilirubina con 1 o 2 molecole di acido glicuronico, in modo da renderla idrosolubile per la secrezione biliare • ESCREZIONE Trasferimento della bilirubina coniugata nella bile (polo biliare dell’epatocita)

5. METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA Proteina Y (Ligandina) Proteina Z Glucuronil-transferasi Epatocita Albumina Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata Epatocita CB Reticolo endoplasmico Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata

6. METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA • Deconiugazione della bilirubina coniugata nell’ileo terminale e nel colon, per opera della beta-glicuronidasi batterica. Trasformazione per opera di enzimi della flora batterica in bilinogeni (mesobilinogeno, urobilinogeno e stercobilinogeno) • Eliminazione con le feci della maggior parte dei bilinogeni, sotto forma dei loro prodotti di ossidazione, le biline. • Ecrezione normale di urobilinogeno fecale: 50-250 mg / die.

7. METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA • Riassorbimento di minima parte di bilinogeni per via portale. • Captazione da parte del fegato dei bilinogeni nel sangue portale e nuova secrezione nella bile (circolo entero-epatico dei bilinogeni) • Solo una minima parte dei bilinogeni normalmente sfugge alla captazione epatica e viene eliminata con le urine (< 2 mg/die)

8. METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA Deconiugazione della bilirubina (betaglicuronidasi batterica) Trasformazione in bilinogeni (enzimi batterici) Captazione epatica e secrezione nella bile Vena porta Feci Colon Urobilinogeno fecale 50-250 mg/die Bilinogeni Bilinogeni Urine < 2 mg/die Ileo distale

9. ESCREZIONE URINARIA DELLA BILIRUBINA La bilirubina non coniugata non compare nelle urine essendo non idrosolubile e completamente legata all’albumina La bilirubina coniugata viene escreta con le urine perché è idrosolubile ed è legata all’albumina con un legame piuttosto debole In condizioni normali la bilirubina nelle urine è pressoché assente. Essa è presente quando aumenta la bilirubina coniugata nel circolo ematico (danno epatocitario, colestasi)

10. DEFINIZIONE DI ITTERO • Colorazione giallastra della cute, delle mucose visibili e delle sclere, dovuta ad aumento in circolo e successivo deposito tessutale di bilirubina • La concentrazione sierica normale di bilirubina è 0,3 - 1,2 mg/dl • L’ittero diviene clinicamente manifesto quando la bilirubinemia supera i 2,5 mg/100ml • Per subittero si intende una “pigmentazione gialla unicamente delle sclere” che si ha per valori di bilirubinemia di 1,5 – 2,5 mg/100 ml

11. CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI • Eccesso di produzione di bilirubina • Difetto di captazione epatica della bilirubina non coniugata • Difetto di coniugazione epatica della bilirubina • Difetto di escrezione epatica della bilirubina coniugata • Aumento delle resistenze al deflusso biliare Ittero a bilirubina non coniugata Ittero a bilirubina coniugata

12. CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (I) • ECCESSO DI PRODUZIONE • Emolisi • Eritropoiesi inefficace • DIFETTO DI CAPTAZIONE EPATICA • Farmaci • Sindrome di Gilbert • Danno epatocellulare

13. EMOLISI Aumento in circolo della bilirubina non coniugata Nelle urine: - urobilinogeno - NO bilirubina Nel siero: - GOT, LDH - aptoglobina

14. CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (II) • DIFETTO DI CONIUGAZIONE (enzima glicuronil-transferasi) E’ sempre presente alla nascita e può contribuire all’ittero neonatale. I difetti congeniti della glicuronil-transferasi possono essere: • Lievi (S. di Gilbert) • Moderati (S. di Crigler Najjar tipo II) • Gravi (S. di Crigler Najjar tipo I) Un difetto acquisito di coniugazione della bilirubina si ha in corso di danno epatocellulare avanzato

15. SINDROME DI GILBERT • Captazione della bilirubina rallentata Coniugazione della bilirubina molto ridotta • Causa frequente di iperbilirubinemia non coniugata (5-8% della popolazione) • Bilirubinemia fluttuante tra 1,5 e 6 mg/dl. Essa sale con il digiuno prolungato o con sforzi fisici intensi • Normalità altri test di funzione epatica • Prognosi benigna

16. SINDROME DI GILBERT • La bilirubinemia raddoppia dopo 48 ore di digiuno (test del digiuno positivo). Il raddoppio dopo 48 ore di dieta ipocalorica (<400 kcal) è considerato diagnostico, anche se il test del digiuno è poco specifico e sensibile per la S. di Gilbert • Una diminuzione della bilirubinemia (non necessaria se non per scopi diagnostici o estetici) si può avere con la somministrazione di fenobarbital che provoca una induzione della glicuronil-transferasi

17. CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (III) • DIFETTO DI ESCREZIONE • S. di Dubin-Johnson • S. di Rotor • Danno epatocellulare • AUMENTO RESISTENZE AL DEFLUSSO BILIARE • Colestasi intraepatica da ostacolato deflusso nei duttuli e nei dotti • Colestasi extrepatica

18. SINDROME DI DUBIN-JOHNSON • Perdita della proteina carrier della bilirubina attraverso la membrana canalicolare (MRP2) • Ittero di grado lieve, intermittente o cronico con intensità variabile • Bilirubina generalmente di 2-5 mg/100 ml di cui il 60% coniugata • Normalità altri test di funzionalità epatica • Pigmentazione nera degli epatociti alla biopsia epatica (black liver) • Prognosi generalmente benigna

19. COLESTASI DEFINIZIONE Ritenzione di uno o più componenti della bile, tra cui sempre i sali biliari, nel fegato e nel compartimento ematico NEL SIERO Incremento di: Bilirubina coniugata Sali biliari totali Fosfatasi alcalina gamma-GT Colesterolo Rame NELLE URINE -urobilinogeno - bilirubina NELLE FECI - pigmenti biliari

20. CLASSIFICAZIONE DELLA COLESTASI • Colestasi intra-epatica- epatociti - duttuli e dotti biliari intra-epatici Trattamento medico • Colestasi extra-epatica - vie biliari extra-epatiche Trattamento chirurgico/endoscopico • Mista - vie biliari intra- ed extra-epatiche

21. COLESTASI INTRA-EPATICA DEFINIZIONE Una colestasi la cui causa risiede all’interno del fegato MECCANISMI PATOGENETICI • Ridotta secrezione epatocitaria di sostanze osmoticamente attive • Alterazione della contrattilità canalicolare • Diminuita continenza delle giunzioni serrate • Ridotta pervietà dei duttuli e dotti biliari

22. COLESTASI EXTRA-EPATICA DEFINIZIONE Aumento delle resistenze al flusso biliare e conseguente ritenzione in circolo di componenti biliari causato da ostruzione e/o compressione delle vie biliari extraepatiche • EZIOPATOGENESI • Ostruttiva: risiede all’interno delle vie biliari (calcoli, tumori, infezioni, infiammazioni, cisti) • Compressiva: altera dall’esterno il lume dei dotti biliari (tumori, infiammazioni, cisti)

23. ITTERO / COLESTASI Ittero + colestasi:bilirubina coniugata, gamma-GT, fosfatasi alcalina Ittero senza colestasi:bilirubina coniugata / non coniugata normali gamma-GT e fosfatasi alcalina Colestasi senza ittero:normale bilirubina gamma-GT, fosfatasi alcalina

24. COLESTASI CRONICA COMPLICANZE Sali biliari Maldigestione grassi Colesterolo Rame Deficit di vitamine liposolubili (D,K) Prurito cutaneo Steatorrea / Calo ponderale Xantomi /Xantelasmi Anello Kayser-Fleischer Osteoporosi Difetti coagulatori

25. STRATEGIA DIAGNOSTICA DEGLI ITTERI (I) • Anamnesi • Esame obiettivo • Esami ematochimici di primo livello (emocromo, bilirubina totale e frazionata, indici di necrosi e di protidosintesi epatica e di colestasi) - L’iperbulinemia è prevalentemente non coniugata, coniugata, o è mista ? - Sono associati segni di patologia epatica o ematologica ?

26. IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA Flow-chart diagnostica GOT, GPT, LDH normali Colestasi assente Funzionalità normale Incremento GOT / LDH Colestasi assente Funzionaltà normale Sospetta eziologia epatica Sospetta emolisi Emocromo Reticolociti Aptoglobina Test di Coombs Dosaggio G-6-PD (favismo) Test del digiuno Sindrome di Gilbert

27. IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA Flow-chart diagnostica US addome vie biliari non dilatate Necrosi assente Colestasi assente Funzionalità normale GOT / GPT + Colestasi presente Funzionaltà normale GOT / GPT +++ Colestasi assente / lieve Funzionaltà ridotta Sospetta Sindrome di Dubin-Johnson Sospetta colestasi da farmaci Sospetta epatite acuta Biopsia epatica Laparoscopia Markers virali (IgM) Biopsia epatica

28. IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA Flow-chart diagnostica US addome vie biliari dilatate Colestasi extra-epatica (meccanica) Definizione di natura e sede dell’ostruzione Metodiche di immagine Terapia / Palliazione radiologica Terapia chirurgica Terapia / Palliazione endoscopica

29. COLESTASI INTRA-EPATICA DA RIDOTTA SECREZIONE BILIARE DI SOSTANZE OSMOTICAMENTE ATTIVE (sali biliari) • Diminuita captazione dal sangue di sali biliari a livello della membrana baso-laterale (colestasi gravidica, da estro-progestinici, intossicazione etanolica acuta) • Alterato trasporto intracellulare dei sali biliari (farmaci, antiblastici) • Ridotto trasporto dei sali biliari nel canalicolo biliare attraverso la membrana canalicolare (ciclosporina, colestasi ricorrente benigna familiare)

30. COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE I microfilamenti di actina sono responsabili della contrattilità canalicolare La falloidina e la citocalasina B provocano: PARALISI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE

31. COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLE GIUNZIONI SERRATE La lassità delle giunzioni serrate canalicolari provoca rigurgito nel sangue dei componenti biliari Cause di lassità delle giunzioni serrate canalicolari: Falloidina / Estrogeni Aumento della pressione idrostatica intracanalicolare in corso di colestasi extraepatica

32. COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA PERVIETA’ DELLE VIE BILIARI • Compressione dei duttuli biliariinfiltrato linfo-monocitario / eosinofilo secondario ad ipersensibilità a farmaci • Compressione od ostruzione dei dotti biliari interlobulari • Genetica (fibrosi cistica, atresia delle vie biliari intraepatiche) • Immunologica (cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante, vanishing bile duct syndrome?) • Vascolare (ischemia da chemioembolizzazione o alcolizzazione) • Infettiva (colangite sclerosante secondaria)