Toxicocinética Metabolismo

1. ToxicocinéticaMetabolismo Jorge Roberto Zanardi Bioquímico División Toxicología Hospital de Clínicas José de San Martín Universidad de Buenos Aires

2. Introducción • Paracelso (1493-1541) Sola dosis facit venenum

3. Sustancias tóxicas • Sustancias químicas • Fármacos • Xenobióticos

4. Toxicología industrial. Elementos Exposición ambiental Enfermedades Exposición personal Trastornos funcionales Cantidad absorbida Dosis interna Efectos biológicos Dosis en órgano interno Exposición Relación Riesgo salud Nivel aceptable de exposición Prevención Monitoreo biológico Monitoreo ambiental Evaluación

5. Valores máximos permitidos. TLV (ACGIH) • TLV-TWA: nivel máximo de exposición durante 40 horas semanales • TLVc: nivel que nunca debe superarse en el curso de una jornada laboral • TLV STEL: concentración que no debe superarse durante 15 min en una jornada laboral

6. Dioxinas • La dosis de exposición de un agente químico peligroso definido es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer cáncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas tales como daño hepático y manifestaciones de cloroacné).

7. Agente naranja. Vietnam • 1962-1971 • 11 millones de litros • 1400 millones de hectáreas fumigadas • 2.5 - 4 millones de personas expuestas

8. Toxicodinamia Sustancia Exposición Eliminación presistémica Absorción Distribución desde Distribución hacia Excreción Reabsorción Desintoxicación Intoxicación Tóxico Órgano blanco

9. Metabolismo Absorción Distribución Depósito Órgano blanco Biotransformación Excreción

10. Absorción Membranas plasmáticas • Bicapa lipídica • Fosfolípidos • Proteínas • Intracelulares • Extracelulares • Transmembrana

11. AbsorciónEntrada de sustancias a las células • Difusión pasiva. Lipo e Hidrofilicidad • Difusión facilitada. Proteínas transportadoras • Transporte activo. Proteínas transportadoras. Gasto de energía

12. Modelos de transporte • Ley de Fick v=k.A (C1-C2)/d v: velocidad de difusión A: área disponible C1, C2: concentraciones extra e intracelular d: espesor de la membrana

13. Vías de absorción • Inhalatoria • Gastrointestinal • Cutánea • Otras • Sublingual • Rectal • Parenteral • Intravenosa • Subcutánea • Intramuscular

14. Vía inhalatoria • Estado físico de la sustancias • Gases. Vapores • Líquidos. Nieblas. Aerosoles líquidos • Sólidos. Aerosoles • Partículas • Polvos • Humos • Humos metálicos • Humos carbonosos

15. Gases. Vapores • Basta reconocerla un poco para comprender que el agua está cansada de ser un líquido. La prueba es que apenas se le presenta la oportunidad se convierte en hielo o en vapor, pero tampoco eso la satisface; el vapor se pierde en absurdas divagaciones y el hielo es torpe y tosco, se planta donde puede y en general sólo sirve para dar vivacidad a los pingüinos y a los gin-tonic. • Cortázar, Julio. Peripecias del agua. Papeles inesperados. (2009) Santillana Ed. Buenos Aires. Argentina

16. Gases. Vapores Gases y vapores • Sin forma. Movilidad molecular. Expansión. Compresibilidad. Fuerzas de repulsíón • Gas • Estado gaseoso en CNPT • Vapor • En equlibrio con otra fase (sólida, líquida) en CNPT

17. Gases. Vapores • Solubilidad, sangre tejidos • Débito sanguíneo • Presión parcial alvéolos, sangre venosa • Ventilación pulmonar • Ley de Haber • K=CnxTn • C, concentración • T: tiempo de exposición

18. Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.Humos de azufre y betún. Simon James, arqueólogo

19. La fábrica de fosgeno. Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia Gutenberg. (2002) México

20. Aerosoles líquidos. Nieblas • Dispersiones de líquidos en el aire

21. Aerosoles sólidos • Partículas • Granulometría promedio • Polvos • Humos • Humos metálicos • Humos carbonosos

22. Aerosoles sólidos • Región nasofaríngea • Tráquea bronquios • Alvéolos 5-10 um 1-5 um Menor de 1 um

23. Contaminación atmosférica • Troposfera. 15-56°C • Estratosfera. –56 - -2°C • Mesosfera: -2 - -92°C • Termosfera: -92 – 1400 °C

24. Contaminación reductora • Dióxido de azufre • Partículas • Lluvias ácidas, ácido sulfúrico

25. Contaminación oxidante • Óxidos de nitrógeno • Hidrocarburos • Oxidantes fotoquímicos (O3) • Lluvias ácidas, ácido nítrico

26. Vía gastrointestinal • Disolución en líquidos gastrointestinales • Solubilidad • Liposolubilidad • Hidrólisis • pKa • Estabilidad • Motilidad

27. Carácter ácido básico

28. Vía Transepidérmica Vía Pilosebácea Solubilidad en agua y lípidos Peso Molecular Disolventes Temperatura Hidratación Circulación Vía cutánea

29. Distribución Proteínas • Puentes de hidrógeno • Fuerzas de Van der Vaals

30. Distribución Tóxico ligado Libre Órgano blanco Tejidos de depósito Tejido graso Hueso Proteínas

31. Eliminación • Vía renal • Filtración glomerular • Secreción tubular • Reabsorción tubular • Vía biliar • PM mayor de 500 • Ionización • Vía pulmonar • Volatilidad

32. Biotransformación

33. Biotransformación FASE I • Oxidación • Reducción • Hidrólisis FASE II • Sulfoconjugación • Metilación • Acetilación • Conjugación con Glycina • Conjugación con Glutatión

34. Biotransformación • Ejemplos de reacciones de oxidación

35. Biotransformación • Ejemplos de reacciones de reducción

36. Biotransformación • Citocromo P 450

37. CYP1A1 Benzene    Benzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic hydrocarbons Carbon tetrachlorideChloroform CYP1A2 Dichloromethane Acetaminophen Ethylene dibromide NNK Ethylene dichloride CYP2A6 Ethyl carbamate    NNK N-Nitrosodimethylamine CYP2B6 Trichloroethylene CYP2C 8,9,18,19 Vinyl chloride    None known CYP3A4 CYP2D6 Acetaminophen    NNK Aflatoxin B and G CYP2E1 Cyclophosphamide    Acetaminophen Ifosphamide Acrylonitrile NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific nitrosamine Metabolitos tóxicos P 450

38. Cinética • Orden 0 • Velocidad constante • Gráfico lineal • Vida media, f(dosis) • Cc disminuye constante • Orden 1 • Velocidad variable • Gráfico logarítmico • Vida media constante • Fracción disminuye constante38

39. Cinética • Volumen de distribución:Dosis/Concentración

40. Variabilidad • Factores genéticos • Edad • Sexo • Hormonas • Embarazo • Estado nutricional • Enfermedades • Factores ambientales

41. Bibliografía de consulta • Lawerys, R. Toxicología industrial e intoxicaciones profesionales. (2000) Masson S.A. Argentina • Klaassen, C. Cassaret & Doull’s Toxicology, the basic science of poisons 6th Ed. (2001) Mc Graw Hill. EE. UU. • Goodman &Gillman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-Hill, Interamericana.