TULAREMİ

1. TULAREMİ Araş. Gör. Dr. Latife Sütcü Prof. Dr. Bülent Baysal

2. Tularemi, esas olarak kemiriciler başta olmak üzere hayvanların bir patojeni olan fakat bazen insanlara da bulaşarak değişik klinik tablolara yol açan Francisella tularensis’in etken olduğu zoonotik bir hastalıktır. Kuzey yarımküredeki çeşitli ülkelerde görülen ve ortaya çıktığı ülkelerde değişik isimlerle anılan tularemi, ülkemizde son yıllarda pınar suları ile ilişkilendirilen salgınlara yol açması, dünya genelinde ise biyolojik silah olma özelliği nedeniyle güncelleşmiştir.

3. Hastalığa ABD’de, tulareminin yanı sıra “tavşan ateşi”, “geyik sineği ateşi”, “pazarcı hastalığı” denmekte; • Japonya’da “Ohara hastalığı”, “yabani tavşan ateşi (yato-byo)”; • Rusya’da ise “su sıçanı avcı hastalığı” gibi isimler verilmektedir.

4. Hastalık Rusya ve Japonya’da 1800’lü yıllardan beri bilinmekte olduğu halde 1911 San Francisco depreminden sonra 1912’de bu bölgedeki Tulare kentinde yapılan çalışmalarla ilk kez bakteri üretilmiş ve tanımlanmıştır. Bu şehrin adına ithafen Bacterium tularense adını alan tularemi etkeni daha sonra Francis isimli bilim adamının kültür ve serolojik yöntemleri geliştirme gibi önemli katkıları nedeniyle Francisella tularensis adını almıştır.

5. Taksonomi Francisella taksonomisi oldukça karmaşıktır ve zamanla değişmektedir. Mikroarray genom analizi gibi genotiplendirme yöntemleri sınıflandırmayı biraz daha kolaylaştırmıştır. F.tularensis; Fracisellaceae ailesinde Francisella cinsindebulunan iki türden (diğeri F.philomiragia) biridir.

6. F.tularensistüründe medikal önemi olan dört alt tip mevcuttur: • F.tularensissubsp. tularensis(tipA), • F.tularensissubsp. Holarctica (tip B), • F.tularensissubsp. novicida, • F.tularensissubsp. mediaasiatica. F.japonicabugün F.tularensissubsp. holarctica’nınbiyovaryantı olarak kabul edilmektedir (F.tularensissubsp. holarcticabiovarjaponica).

7. F.tularensis alttür tularensis (Tip A):Yüksek düzeyde virulandır. Kuzey Amerikada yaygındır. F.tularensis alttür holarctica (Tip B):Tüm kuzey hemisferde bulunur. Türkiye’de salgınlara neden olan alttürdür. Daha az virulandır. F.tularensis alttür mediasiatica: Kazakistan ve Özbekistan’dan izole edilmiştir. Orta düzeyde virulansa sahiptir. F.tularensis alttür novicida: ABD ve Avusturalya’dan izole edilmiştir. İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık oluşturur. Düşük virulansa sahiptir.

8. TULAREMi EPiDEMiYOLOJiSi Tulareminin dünya genelinde görülmesi, kuzey yarımküre ülkeleri ile (30°-71˚ enlemler arası) sınırlıdır. Avrupa’da; İngiltere adaları, İzlanda ve Portekiz’de ve ayrıca Afrika, Güney Amerika ve Avustralya’da şimdiye kadar görülmemiştir. ABD’de ortabatı ve dağlık yerlerde endemiktir. İkinci Dünya Savaşı’ndan sonra ABD’de fazla iken 1965’ten beri 100,000’de 0.15 sıklıkta görülmektedir. Bu ülkede tularemi, biyoterör potansiyeli nedeniyle 2000’den itibaren bildirimi zorunlu hastalıklar içine tekrar alınmıştır.

9. Tularemi eski Sovyetler Birliği (2.Dünya Savaşı sırasında 67 000 olgu) ve ABD’de (1990-2000 yıları arasında 1400 olgu) toplum sağlığı problemidir. Savaş gibi felaketlere bağlı olarak hijyen şartlarının bozulması, kırsal alanlarda kemirgen, kene, tavşanlarla temas olasılığının artması ile tulareminin görülme sıklığı daha da artar. 1999-2000 yıllarında savaşın yıktığı Kosova’da 327 olguyu içeren bir salgın buna örnektir.

10. Finlandiya ve İsveç’te tularemi endemiktir. Avusturya’da, Almanya’da, İspanya’da, Macaristan ve Bulgaristan’da bazen tek tek, bazen de salgınlar halinde tularemi olguları yayınlanmıştır.

11. Türkiye’de ise son yıllarda daha çok su ile ilişkilendirilen salgınlarla güncel bir hastalıktır. Ülkemizde tularemi Umumi Hıfzısıhha Kanunu’nun 57. maddesinde yer alan bildirimi zorunlu hastalıklar içinde olmadığı için Sağlık Bakanlığı’nın istatistiklerinde yer almamıştır. Ancak 2004 yılında yürürlüğe giren Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirimi Sistemi uygulamasında C Grubu bildirimi zorunlu olan hastalıklar içine alınmıştır. Türkiye verilerini, yaklaşık 20 yıldır tularemi tanı laboratuvarı olarak çalışan Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde görevli olan Prof. Dr. Suna Gedikoğlu ve Prof. Dr. Safiye Helvacı’nın yayınlarından öğrenmekteyiz.

12. Ülkemizde 1936 yılından beri tularemi epidemileri daha çok Trakya bölgesinden bildirilmiştir. 1988’den sonra Bursa ve çevresinde, Çanakkale, Susurluk gibi yakın bölgelerde 1080 olgu saptanmıştır. Mart 1998’de Bilecik, Aralık 1999’da Samsun-Havza’da 34 olgu, Nisan 2000’de Yalova’da 22 olgu, Mayıs 2000’deDüzce’de 21 olgu, Ekim 2000’de Sinop-Yeşilyurt köyünde 27 olgu, 1998’de Ankara-Ayaş’ta 16 olgu, 2004’te Suluova’da, Eylül 2001’de Gerede’de 14 olgu, 2004’te Zonguldak, Kastamonu ve Bartın’da 40 olgu bildirilmiştir. Aralık 2004-Mayıs 2005 arasında Kocaeli-Gölcük’te hemen hepsi orofarenjiyal formda olan 188 olgu bildirilmiştir.

13. Türkiyede sporadik olgular dışında dokuz salgın hakkında literatür bilgisi bulunmaktadır. Bunlar; Trakya (1936, 1945), Antalya (1953), Bursa (1988), Ankara (1998), Zonguldak ve çevresi (2003), Suluova (2004) , Düzce (2004) ve Gölcük (2005)’de ortaya çıkan salgınlardır. 2005 yılında 14 farklı ilden toplam 319 olgu tanımlanmıştır. 2007 yılında Konya’da tonsillofarenjit ve servikal lenfadenopati ile başvuran iki olgu bildirilmiştir.

14. Ülkemizde 2005-2010 yıllarına ait toplam tularemi olgu sayısı Kaynak: TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Zoonotik Hastalıklar Birimi

15. Tularemi olgularının dünyadaki bulaşma yolları gözden geçirildiğinde; ABD’de, Japonya’da, İskandinav ülkeleri ve Batı Avrupa’da daha çok kene, sinek ısırması veya avlanan hayvanlardan bulaştığı görülür ve en sık klinik form ülseroglandüler şekildir. Kosova ve Türkiye’nin de içinde bulunduğu Doğu Avrupa ülkelerinde ise kontamine kaynak suları ile bulaşmakta ve daha çok orofarenjiyal klinik şekil görülmektedir. Türkiye’de 1936-2004 yılları arasında raporlanan 507 olgunun 387’si (%77.4) orofarengeal form olarak saptanmıştır.

16. Kene, sinek ısırması ve avcılıkla ilişkili olan olgular Haziran-Ağustos ayları ve av mevsiminde görülürken, su kaynaklı salgınlar daha çok kış- ilkbahar aylarında patlak vermektedir. Tularemi kontamine aerosollerle de bulaşabilir Tularemi mesleki risk taşıyan bir hastalıktır; bu bakteriyle laboratuvarda çalışanlar, çiftçiler, veterinerler, çobanlar, avcılar, av için tuzak kuranlar daha fazla risk altındadır. İnsandan insana bulaştığı şimdiye kadar gösterilmemiştir. F.tularensis’in rezervuarı tam olarak bilinmemektedir, son yıllarda yapılan çalışmalarda amipler içinde bakterinin yaşadığı gösterilmiştir. Bakterinin sularda, çamurda aylarca canlı kalması belki de bu şekilde olmaktadır.

17. Tularemide insandan insana geçiş saptanmamıştır. Başlıca insanlara geçiş yolları: 1. Artropod ısırıkları 2. İnfekte hayvan, infeksiyöz hayvana ait doku yada sıvılar 3. Kontamine su veya yiyecek yenilmesi 4. İnfektif aerosollerin inhalasyonu

18. Fizyoloji ve Yapısal Özellikleri F. tularensis oldukça küçük (0.2x0.2-0.7 mm), soluk boyanan, gram olumsuz kokobasil görünümündedir. Hareketsiz, lipid yapıda ince bir kapsülü olan ve üreme ortamında özel besin maddelerine gereksinim gösteren (sistein) bir bakteridir. Zorunlu aeroptur, fakültatif intrasellüler ve katalaz pozitif olup kültürde üremenin belirlenebilmesi için en az üç gün bekletilmelidir.

19. Patogenez ve Bağışıklık F. tularensis’inhastalık oluşturma mekanizmaları tam olarak bilinmemekle birlikte, çok düşük miktarlarda infektif olabildiği bilinmektedir. Bazı yazarlarca sağlam deriden bile geçebileceği ileri sürülmüşse de bugün için deriden geçebilmesi için en azından gözle görülmeyen zedelenmelerin olması gerektiği düşünülmektedir. Bakterinin vücuda giriş yolu ve türü ile ilişkili olarak infektif dozu değişmektedir. İntradermalveya inhalasyonla 10-50 bakteri bile hastalık oluştururken, sindirim yolundan girdiğinde 108 bakteri infeksiyonyapmaktadır.

20. Deriden inoküle olduktan 3-5 gün sonra inokülasyon yerinde küçük bir papül oluşmakta, 2-4 gün sonra aynı bölgede ülserasyon görülmektedir. Bakterinin girdiği yerde çoğalarak bölgesel lenf nodlarına geldiği, daha sonra lenfohematojen yolla yayılarak birçok organı tutabildiği düşünülmektedir. Tularemi geçirildikten sonra hem humoral hem hücresel bağışıklık gelişir.

21. F. tularensis hücre içi patojendir, retiküloendotelyal sistemde makrofajlar içinde fagozom-lizozom füzyonunu önleyerek uzun süre canlı kalabilir. Patojen kökenlerde antifagositik özellikte, polisakkaritten zengin bir kapsül bulunur. Kapsül hastalığın bakteremi fazında bakteriyi fagositozdan ve kompleman etkisinden korur. Birçok gram negatif bakteride olduğu gibi bu bakterinin de endotoksini vardır, ancak diğer gram negatif basiller ile karşılaştırıldığında endotoksin aktivitesi çok daha azdır. Hemen tüm kökenler beta-laktamaz salgılarlar. F.tularensis’in bilinen bir ekzotoksini yoktur. Virulans genel olarak kapsül ve strulin üreidaz aktivitesi ile ilişkilidir.

22. Enfeksiyonun erken döneminde у-interferon ve tümör nekroz faktörü salınımına dayanan doğal bağışık yanıt, makrofajlar içerisinde bakteri replikasyonunun kontrolünü sağlar. Hastalığın geç döneminde ise fagosite edilmiş bakterilerin öldürülmesi için T-lenfosit aracılı özgül bağışık gereklidir. İntrasellüler patojen olan bu bakterinin eradikasyonunda B-lenfosit temelli bağışıklığın önemli bir rolü yoktur. Tularemide tam iyileşmeyi sağlayan hücresel immun yanıttır ve bakterinin protein antijenlerine karşı gelişir; CD4+ ve CD8+ T hücreleri bu bağışıklıkta yer alır.

23. TULAREMİ KLİNİĞİ Tularemide klinik tablo bakterinin virulansına, giriş yoluna, sistemik yayılım olup olmadığına ve konağın immun durumuna göre değişmektedir. Asemptomatik şekilden akut sepsis ve ölüme kadar giden klinik spektrum gösterebilir. Tulareminin inkübasyon süresi ortalama 3-5 gündür, 1-21 gün arasında değişir.

24. İnfeksiyon kaynağı ve klinik bulgular etken olan F.tularensisalttürlerine göre değişir. F.tularensis alttür tularensisinsanlar için bilinen en infeksiyöz patojenlerden biridir.Hayvanlar arasında yada hayvandan insana geçişte kene bazen sinek yada aerosoller rol oynar. Antibiyotik öncesi dönemde mortalite %5–60 arasındaydı. Günümüzde %2 olarak kabul edilmektedir. F.tularensis alttür holarcticanadiren fatal seyreder. Hastalığın uzamasına ve supuratif komplikasyonlara yol açar.

25. Başlıca 6 klinik formda seyreder: 1. Ülseroglandüler, 2. Glandüler, 3. Okuloglandüler, 4. Farenjiyal, 5. Tifodial, 6. Pnömonik form

27. Ülseroglandüler Tularemi Ülseroglandülertularemien sık görülen klinik formdur. En sık kene ısırması veya enfekte hayvanın dokularına temas sonrası gelişir. Derideki inokülasyon yerinde bir kaç gün içerisinde kırmızı, ağrılı papül oluşur. Lezyon birkaç günde kenarları kalkık, ağrılı, düz tabanlı, çoğu zaman koyu kabuklu ülsere dönüşür (eskar). Ağrılı bölgesel lenfadenit ilave olur. Bazen lenf nodları süpüre olabilir ve spontan olarak drene olabilir. Hastalık 3-4 hafta ve daha fazla süre devam edebilir.

30. Glandüler Tularemi Glandüler tularemi’de giriş yeri belli değildir. Ateş ve lenfadenomegali vardır. Tedavisiz olgularda haftalarca devam eder.

32. Oküloglandüler Tularemi Oküloglandüler tularemi bakterinin doğrudan göze inokülasyonu sonucu oluşan özel bir klinik formdur. Bakteri kontamine olmuş ellerle veya su ve aerosollerle göze bulaşır. Genelde tek taraflı konjonktivit ve lenfadenomegali (preauriküler, submandibüler veya servikal) Gözde ağrı, kaşınma, fotofobi, lakrimasyon, oküler konjesyon, oküler konjunktival ödem, mukopürülan akıntı olabilir.

36. Pnömonik Tularemi Etkenin solunum yoluyla alınmasıyla gelişir. Tifoid veya ülseroglandüler tularemi olgularının komplikasyonu da olabilir. Morbidite ve mortalite oldukça yüksektir. Özellikle laboratuvar çalışanları için tehlikeli!!! • Ateş • Öksürük • Substernal yanma • Yan ağrısı • Balgam az • Hiler lenfadenopati • Yama tarzında infiltratlar • Lober konsolidasyon • Plevral efüzyon

37. Tifoid Tularemi Bakterinin giriş yeri belli değildir. Adenopati yoktur. Hastalık sepsis gibi seyreder. Çoğunlukla kronik hastalığı olan ve direnci düşük kişilerde görülür. • Üşüme • Yüksek ateş • Şiddetli baş ağrısı • Kusma • Karın ağrısı • Diyare • Öksürük • DIC • ARDS, organ yetmezliği ve şok • Olguların %50’sinde pnömoni • Menenjit görülebilir • Bakteri kandan izole edilir

38. Orofarenjiyal Tularemi • Ateş • Şiddetli boğaz ağrısı • Eksüdatif tonsilit, • Bazen ülseratif tonsilit • Ağız mukozasında ülserler • Tek taraflı veya iki taraflı ağrılı servikal lenfadenomegali Bakterinin kontamine suların içilmesi ve besinlerin yenmesi ile alınması sonucu gelişir.

41. Ülkemizde en sık görülen klinik form orofaranjiyal şekildir. Bu klinik tabloda bakterinin orofarenksi doğrudan invazyonu söz konusudur. Kontamine su ve gıdaların tüketilmesiyle bulaşır. Aynı aileden birden fazla kişide aynı anda görülür. Hastaların en önemli yakınması boğaz ağrısı ve ateştir. Bu nedenle anjinlerle karışır. Hastalar sıklıkla beta laktam antibiyotiklerle tedavi görmüş ancak iyilememiş olgulardır. Fizik muayenede membranlı anjin ve daha çok servikal tek taraflı lenf adenopati bulunur.

42. Hastalarda ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik, iştahsızlık gibi belirtiler hastalığın başlangıç döneminden itibaren bulunabilir. Ateş 30 günden fazla devam edebilir. Lenf nodu süpürasyonu en sık görülen komplikasyondur, antibiyotik tedavisine rağmen görülebilir. Tularemi tedavisinin geç başlaması süpürasyon olasılığını artırır.

43. Atipik Bulgularla Seyreden İki Tularemi Olgusu • Çankırı ilinden başvuran biri oküloglandüler formla birliktelik gösteren , diğeri yaygın cilt döküntüleri ile seyreden orofarengeal formda iki tularemi olgusu sunulmuştur. • Olgu 1: 83 yaşında erkek hasta; ateş, titreme, yaygın vücut ağrısı, sol dudak köşesinde ve sol servikal alanda lenfadenopati , sol gözde konjunktivit mevcut. Serolojik incelemede mikroaglütinasyon testi 1/2560, Kültürde üreme görülmemiş PZR ile F. tularensis subspecies holarctica olarak tanımlanmıştır. Klimik Dergisi 2010;23(3):120-3.

45. Olgu 2: 35 yaşında kadın hasta üşüme, titreme, ateş, boğaz ağrısı, sağ submandibular lenfadenopati , bilateral konjunktivit, yüzde ve kollarda erythema multiforme, bacaklarda erytema nodosum şeklinde döküntü mevcut. Serolojik incelemede MAT 1/1280 pozitiflik saptandı. Klimik Dergisi 2010;23(3):120-3.

47. Beklenen formda olmayan olgular ayırıcı tanıda güçlüğe neden olmaktadır. Tulareminin klasik olgu tanımları dışında seyreden iç içe girmiş tablolar şeklinde ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Tularemi döküntülerinin bilinmesi ve epidemiyolojik öyküsü olan hastalarda cilt lezyonları ile birlikte tulareminin tanıda akla getirilmesi gereklidir.

48. Laboratuvar Tanı Örneklerin alınması F. Tularensis izolasyonu için örnek alınması ve laboratuvar incelemeleri, klinik ve laboratuvar çalışanları açısından riskli işlemlerdir. Bakteri, küçük boyutlu olması nedeniyle sağlam ciltten ve mukozalardan geçebilir(!); işlemler sırasında (özellikle laboratuvar işlemlerinde) aerosol oluşumu söz konusu olursa solunum yolu ile de bulaşabilir. Tularemi ender görülen bir enfeksiyon olmasına karşılık laboratuvar kaynaklı olgular buna oranla yaygındır. Örnek alınması (yara ve lenf bezi aspirasyonları vb.) sırasında eldiven giyilmeli ve laboratuvar işlemlerinin her aşaması (izolasyon ve tanımlama işlemleri ) güvenlik kabini içerisinde yapılmalıdır.

49. Mikroskopi Bakteri çok küçük boyutlu olması ve soluk boyanması nedeniyle, klinik örneklerden hazırlanan gram boyalı preparatlarda çoğu kez saptanamaz. Floresan işaretli antikorların kullanıldığı doğrudan mikroskobik inceleme hem daha duyarlı hem de daha özgül bir yöntemdir. İşaretli tip A ve B antikorları Centers for Disease Control (CDC) ve halk sağlığı merkezlerinden sağlanabilir.

50. Lenf Aspiratı DFA