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Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad?

XI Congreso SEIMC, Bilbao, 16-19 de Mayo del 2004. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad?. José M. Miró MD PhD Servicio de Enfermedades Infecciosas (ICMiD) Hospital Clínic – IDIBAPS Universi t a t de Barcelona Barcelona.

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  1. XI Congreso SEIMC, Bilbao, 16-19 de Mayo del 2004. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? José M. Miró MD PhD Servicio de Enfermedades Infecciosas (ICMiD) Hospital Clínic – IDIBAPS Universitat de Barcelona Barcelona Correo electrónico: jmmiro@ub.edu

  2. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  3. Mortality in HIV-1-Infected Patients (1984-2000).H. Clinic Cohort (No.=4,500). Barcelona, Spain. No Tx 1NRTI 2NRTI HAART b a c d a: AZT; b: OI´s Prophylaxis; c: 2 NRTI; d: HAART (2NRTI + 1PI or NNRTI) Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.

  4. Annual Incidence of Death in HIV and non-HIV Infected patients in Catalonia (1997-01) Naïve HIV-1 Infected patients treated with HAART General population of Catalonia (16-64 years) 4 3 Deaths per 100 person/years 2 1 Not Available 0 1997 1998 1999 2000 2001 Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. TuPeC4758.

  5. Causes of Death in HIV-Infected Patients: Barcelona H. Clinic Cohort (1997-2001) Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. TuPeC4758.

  6. Causes of Death in HIV and non-HIV Infected Patients in Catalonia, Spain (1997-01) Causes of death HIV Cohort Population of Catalonia (1997-2001) 16-64 years (n = 38.859) Invasive non-bacterial infections 30% 0.62% Invasive bacterial infections 8% 0.47% Tuberculosis 9% 0.19% Cancer (overall) 27% 44% Non-Hodgkin´s lymphoma (NHL) 13% 2% Cardiovascular causes 5% 19% End-stage liver disease 15% 2% Suicide 2% 3% Accidents 4% 13% Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. TuPeC4758.

  7. Mortality Caused by End-Stage Liver Disease (ESLD) among HIV-infected patients Pre-HAART era HAART era Country % Year % Year • Europe • - Brescia (Italy)a • - Madrid (Spain)b • - Barcelona (Spain)c • Franced • United States • - Boston, MAe 13% 5% 8% 2% 11% 1987 1991-95 1997 1995 1991 35% 45% 30% 8% 50% 1996 2000 2000-01 1997 1998-99 a) Puoti M, JAIDS, 2000; b) Soriano V, Eur J Epidemiol, 1999 & Martín-Carbonero L, AIDS Res Hum Retroviruses, 2001; c) Milinkovic A, XIV IAC, 2002; d) Cacoub P, CID, 2001; e) Bica I, CID, 2001.

  8. Cirrhosis HCV-Infection in non-HIV-1 infected persons Cirrhosis HCV & HIV co-infections HIV infection AIDS & Death AIDS ?? Years 0 5 10 15 20 25 30 The Natural History of HCV Infection is Accelerated in HIV Co-Infected Patients* Chronic Infection (80%) Cirrhosis (20%) Normal liver Acute infection Chronic Hepatitis Carcinoma (1-4% / year) HIV infection & HAART *Lauer GM. N Engl J Med. 2001 & Soriano V. AIDS. 2002.

  9. Enfermedad Hepática Terminal Magnitud del Problema en España % N. casos • Infección por VIH • Co-infección VHC • Co-infección VHB • Cirrosis • - Child-Pugh A • - Child-Pugh B • - Child-Pugh C - 65 5 10 67 28 5 150.000 97.500 7.500 10.500 7.035 2.940 525 Castilla J et al. Med Clin (Barc). 2000; SPNS, 2003; GESIDA 29/02. 2nd IAS. Paris. 2003.

  10. Protocolo de TOH en VIH H. Clinic, Barcelona (1999-2004) N. Mortalidad* • Pacientes evaluados • Pacientes en lista • Pacientes trasplantados • En evaluación • No criterios inclusión 54 11 (20%)4 8 34 (63%) 25 (46%) 7 (64%)** 0 (0%) 4 (50%) 14 (41%) * El motivo del fallecimiento fue por la EHT en 23 casos (92%). ** Mediana (extremos) de supervivencia 3 meses (1-10).

  11. Número Estimado de Pacientes Infectados por el VIH en Lista de Espera en España % N. casos • Cirrosis • - Child-Pugh A • - Child-Pugh B • - Child-Pugh C • Lista de TH 10 67 28 5 20 10.500 7.035 2.940 525 105 Castilla J et al. Med Clin (Barc). 2000; SPNS, 2003; GESIDA 29/02. 2nd IAS. Paris. 2003.

  12. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Enfermedad hepática terminal • = TH • Enfermedad renal terminal = Hemodiálisis - TR. (Encuesta SEN; Dra. Guillermina Barill). • Otros enfermedades terminales (corazón, pulmón, páncreas) = TOS.

  13. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  14. Trasplante Hepático (TH) en Pacientes Infectados por el VIH antes del HAART (1980-1996) Autor (año) Casos Seguimiento Mortalidad Tzakis (1990) 15* 29 (4-78) m. 53% Bouscarat (1994) 11+ 53 (2-102) m. 64% Gordon (1998) 6& 14 (0-44) m. 100% *: No datos etiología EHT; +: Dos casos VHB, resto otros procesos no virales; &: Hemofílicos co-infectados por el VHC.

  15. Supervivencia del TH en Pacientes Infectados por el VIH antes del HAART (1980-1996) VIH + Receptores N=32 Supervivencia: - 1 año - 2 años - 3 años 69% 56% 44% Tzakis, 1990; Bouscarat, 1994; Gordon, 1998.

  16. Trasplante Renal (TR) en Pacientes Infectados por el VIH antes del HAART (1980-1996) • Pocos casos, alguno con supervivencia de 7 años. • En 2002, análisis 32 casos (1987-97). VIH + N = 32 VIH - * N = 63.000 Supervivencia a los 3 años - Paciente - Injerto** 73% 53% 88% 83% Tzakis, 1990; Schwarz, 1987; Erice, 1991; Swanson, 2002. * USRDA= United States Renal Data System: ** cadaver.

  17. Conclusiones del TOS en Pacientes Infectados por el VIH antes del HAART (1980-1996) • Poca experiencia clínica (series pequeñas). • La mayoría de pacientes se infectaron por el VIH como consecuencia del TOS. • TARV ausente o subóptimo (AZT). • Falta de datos inmunológicos y virológicos. • Progresión a Sida (IO’s). • Supervivencia menor VIH - (Sida). Tzakis AG, Transplantation. 1990; Erice A, CID, 1991.

  18. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  19. TH en Pacientes Co-Infectados por el VIH yel VHC en la era del HAART (1996-2004) Autor (año) Casos Seguimiento Status Ragni (1999) 1 5 meses Vivo Gow (2001) 1 12 meses Vivo Roland (2001) 1 10 meses Vivo* Prachalias (2001) 3 6, 15, 25 meses Muertos¶ * Re-trasplante a las 7 semanas y re-tratamiento VHC; ¶Dos pacientes eran hemofílicos. Todos fallecieron por complicaciones relacionadas con la re-infección por el VHC.

  20. TOH en Pacientes Co-Infectados por el VIH yel VHB con Enfermedad Hepática Terminal Autor (año) Casos Seguimiento Status Schliefer (2000) 1* 27 meses Vivo Boyd (2001) 3*¶ 3,13,33 meses Vivos *Un paciente en cada estudio con hepatitis aguda fulminante VHB; ¶ Los tres pacientes recibieron lamivudina (3TC) e inmunoglobulina frente VHB. En todos los casos la función del injerto fue normal y el TARV fue efectivo con  linfocitos CD4 y CV indetectable.

  21. Centros con programas de trasplante en pacientes VIH • USA. • Canada • Francia • Alemania • España • Holanda • Suiza • Reino Unido • India • Argentina

  22. Análisis de la mortalidad en los pacientes con infección por VIH y TH en la era HAART • Estudio multicéntrico y multinacional (5 centros americanos y europeos). • Número de casos: 23 pacientes. • Periodo de inclusión: 1997-2001. • Mortalidad: 7/23 (30%). • Mediana seguimiento 15 meses (1-49). • Comparación TH en VIH – (UNOS*). *UNOS= United Network of Organ Sharing data. Ragni M et al. J Infect Dis. 2003; 188:1412-20.

  23. La supervivencia a medio plazo del TH en pacientes VIH + es similar a la de los VIH - VIH + Receptores N=24 VIH - UNOS* N=5,225 p Supervivencia: - 1 año - 2 años - 3 años 87% 73% 73% 87% 82% 79% NS NS NS *UNOS= United Network of Organ Sharing data. Ragni M et al. J Infect Dis. 2003; 188:1412-20.

  24. La supervivencia a medio plazo del TH en pacientes VIH + es mejor en la era HAART VIH + HAART* N=24 VIH + Pre-HAART** N=32 Supervivencia: - 1 año - 2 años - 3 años 69% 56% 44% 87% 73% 73% *Ragni M et al. J Infect Dis. 2003; 188:1412-20. **Tzakis, 1990; Bouscarat, 1994; Gordon, 1998.

  25. Solid Organ Transplantation in HIV-Infected Recipients: A Review of 53 Cases in the HAART-Era (13 centers) M. Roland et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. MoOr1060 • Prospective analysis of enrolled subjects + • Retrospective review of recipients at study centers • “Eligible” subjects: • No opportunistic infection history • CD4 > 200 kidney; >100 liver • HIV RNA < 50 kidney, liver or intolerant of ARVs in liver but post-transplant suppression predicted • “Ineligible” subjects: • Did not meet 1 or more criteria above

  26. Results: Outcomes • 26 kidney & 19 liver recipients • Median follow-up 314 days (3 - 1696) • Deaths 2 kidney (7%) + 4 liver (21%) • Kidney: ischemic bowel/ enterococcal sepsis (6 mos); chronic allograft nephropathy --> staph sepsis 2+ mo. after return to HD. • Liver: recurrent HCV (15 mos); rejection after PI discontinued (1.5 yrs); post-op pancreatitis; rhizopus cavernous sinus thrombosis (> 4.5 yrs) • Opportunistic Complications: 1 liver + 1 kidney - CMV esophagitis - candida esophagitis

  27. Supervivencia de los pacientes con Trasplante Hepático (TH) infectados por el VIH VIH + Receptores VIH - UNOS* Supervivencia: al año (N=12) - Paciente - Injerto 92% 83% 88% 81% *UNOS= United Network of Organ Sharing data. M. Roland et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. MoOr1060

  28. Supervivencia de los pacientes con Trasplante Renal (TR) infectados por el VIH VIH + Receptores VIH - UNOS* Supervivencia: al año (N=14) - Paciente - Injerto 91% 71% 95%/95% 89%/94% UNOS= United Network of Organ Sharing data. * Cadaver / Donante-vivo. M. Roland et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002; Abs. MoOr1060

  29. Results: Outcomes • CD4+ T cell counts Kidney 441 (200 – 1054)  436 (3 - 975) Liver 280 (103 – 973)  218 (110 - 992) • HIV-1 RNA Kidney < 50 (< 50 - 533) Liver < 50 (< 50 - 9600) • Graft loss 3 kidney (rejection, 2; thrombosis); liver retransplant (1). • Total rejection 38% kidney + 21% liver

  30. Conclusiones del TOS en Pacientes Infectados por el VIH en la era HAART • Mayor experiencia clínica (cohortes). • Criterios VIH: Linfocitos CD4+>100 cél/µL (TH) y >200 cél/µL (TR); CV-VIH <200 cop/mL con TARV o TARV efectivo. • No mortalidad hospitalaria. Supervivencia a corto plazo (1-3 año) similar a la de los pacientes VIH -. • Buen control virológico e inmunológico infección VIH con TARV. No infecciones oportunistas (IOs). • Mortalidad en los infectados VHC con TH relacionada con la re-infección VHC.

  31. NIH-Funded Clinical Trial:Kidney and Liver Transplantation in HIV-Infected Patientsat 16 U.S. Transplant Centers IP: Dr. Peter Stock Co-IP: Dra. Michelle Roland University of California, San Francisco

  32. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  33. Dificultades que plantea el TOS en pacientes infectados por el VIH • Pre-TOS: • TH: Paradas frecuentes TARV; TR: Toxicidad NRTI. • TH: Hiperesplenismo (linfocitopenia CD4+). • TH: Elevada mortalidad (lista); TR: mortalidad HD (?). • Drogadicción – Enol: Evaluación psiquiátrica. • Post-TOS: • Adherencia (TARV, Tx Inmunosupresor, Tx VHC/VHB, profilaxis IO’s, ex-UDVP). • Interacciones farmacodinámicas/cinéticas: toxicidad/rechazo. • Toxicidad crónica: dislipemia, desmineralización ósea • Re-infección VHC. ¿Cúal será la respuesta al tratamiento? • Potencial disminución de donaciones órganos.

  34. Evolution of End-stage Liver Disease (ESLD) in HIV-1-Infected PatientsSurvival according to Child-Pugh Stage at Base Line Child-Pugh A Child-Pugh B+C p=0.06 Median survival time for Child-Pugh B+C group: 7 months Miro JM et al. CROI. 2001.

  35. Survival according to CD4+ Cell Count & Child-Pugh (CP) Stage at Base Line CD4+ 200 + CP-A CD4+  200 + CP-BC CD4+ <200 + CP-A CD4+ <200 + CP-BC Median survival time for patients with CD+ <200 cells/µL and Child-Pugh class B or C: 4 months (p=0.05) Miro JM et al. CROI. 2001.

  36. DNA Azatioprina Micofenolato IL-2 CsA FK506 Interacciones farmacodinámicas Corticosteroides DNAproviral IL-2R Rapamicina IL-2 ITI´s RNAviral IP´s IL-2 Ribavirina Interferón- VIH VIH CD28 TCR

  37. INTERACCIONES FARMACODINÁMICASFARMACOS ANTI-VHC Y ANTI-VIH 1.- Toxicidad mitocondrial: ribavirina + NRTI´s. (Lafeuillade A et al. Lancet; 357:280-1). • 15 patientes tratados con TARGA (ddI, d4T) e interferón- y ribavirina. • 2 casos (14%) de fracaso multiorgánico y acidosis láctica. 2.- Mielotoxicidad: AZT – ribavirina. 3.- Neurotoxicidad: Interferon- – efavirenz.

  38. Interacciones farmacocinéticas Å Rifampicina>Rifabutina. Imidazólicos: Keto>>Itra>Fluconazol Macrólidos: Eritro>>Claritro>>Azitromicina IP: Ritonavir>>Indi>Nelfi>Saquinavir

  39. Dosing of Protease Inhibitors with Calcineurin Inhibitors

  40. INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO Inhibición enzimática (inicio inmediato) ­ Toxicidad Concentraciones terapéuticas Concentración plasmática de fármaco ¡MONITORIZACION! Inducción enzimática (inicio lento) ¯ Eficacia Lüllmann H et al. Farmacología. 1992. Factor limitante metabolismo Alteraciones en el flujo hepático

  41. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  42. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) RESULTADOS (N=26 casos*) * El primer TH en un paciente infectado por el VIH se realizó en elHosp. de Bellvitge (Barcelona). Siete hospitales han transplantado 26 pacientes hasta mayo del 2004

  43. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) Número de TH por Centro (N=26) Hosp. Cruces, Bilbao Hosp. Bellvitge, Barcelona Hosp. Ramón y Cajal, Madrid Hosp. Vall d’Hebrón, Barcelona Hosp. Clínic, Barcelona Hosp. Gregorio Marañón, Madrid Hosp. Virgen del Rocío, Sevilla 6 (23%) 4 (15%) 4 (15%) 4 (15%) 4 (15%) 3 (12%) 1 (4%)

  44. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) CRITERIOS DE INCLUSION TH • Enfermedad hepática: los mismos que para la población general. • Infección por el VIH: 1) No eventos C previos (CDC, 1993) excepto la tuberculosis; 2) Linfocitos CD4 pre-TH >100 cél./mm3; y 3) CV-VIH en plasma indetectable con TARGA o detectable sin TARGA pero con posibilidades de supresión post-TH. • Adicción a drogas: A) Abstinencia a la heroína y cocaína >2 años; B) No alcoholismo >6 meses.

  45. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) Características de la Cirrosis Hepática • Etiología* • VHC • VHB** • VHC+VHB** • Estadio de Child-Pugh • A • B • C 21 (81%) 3 (11%) 2 (8%) 2 (8%) 14 (54%) 10 (38%) * Cuatro pacientes (15%) tenían un carcinoma hepatocelular; tres casos eran alcohólicos y uno tenía porfiria; Los genotipos del VHC 1, 2, 3 y 4 se detectaron en 13 (50%), 1 (4%), 4 (15%) y 2 (8%) casos, respectivamente. Cuatro casos no se pudieron tipar; ** Co-infección con el agente Delta en un caso.

  46. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) Características del TH • Tiempo en lista (meses) • Tipo de injerto • Cadaver • Donante vivo • Mortalidad • Seguimiento (meses) 4 (1-12)* 24 (92%) 2 (8%) 2** (8%) 8 (1-28)* * Mediana (extremos); ** Dos pacientes fallecieron a los 3 (sepsis) y 14 (cirrosis hepática por re-infection VHC) meses. Ningún paciente se retransplantó.

  47. TH en pacientes infectados por el VIH en la era del TARGA (2002-04) Re-infección por el VHC • - Diagnosticada en 18 de los 23 casos (78%). • El diagnóstico se hizo 2 (1-12) meses tras el TH. • Se inició tratamiento con PEG-INF+RBV en 7 casos (44%). Todos tenían un genotipo 1 y criterios histológicos. La respuesta (ITT) fue la siguiente: • - EVR (N=6) • - ETR (N=2) • SR (N=2) 3 (50%) 1* (-) 1* (-) EVR = Respuesta virológica inicial; ETR = Respuesta al final del tratamiento; SR = Respuesta sostenida. * Este paciente desarrolló ascitis al acabar el tratamiento.

  48. Trasplante de órgano sólido en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad? • Mortalidad en la era del HAART. • TOS en la era pre-HAART (antes de 1996). • TOS en la era HAART (1997-2004). • Dificultades del TOS en VIH. • Experiencia en el TH en España. • Conclusiones.

  49. TOS en pacientes infectados por el VIH: ¿una realidad?CONCLUSIONES • En España, el TH en pacientes infectados por el VIH es una realidad.Desde Enero del 2002 se han trasplantado 26 casos en siete hospitales españoles. • La mayoría de pacientes son ex-drogadictos (81%) con una co-infección por el VHC (89%). • El TH has sido eficaz y seguro a corto/medio plazo en pacientes seleccionados con infección por el VIH. • En la actualidad, el manejo de la re-infección por el VHC es la principal preocupación.

  50. HOSP. DE BELLVITGE – U.B. (BARCELONA) G. Rufi, A. Rafecas, FX Xiol, J.Fabregat, J.Torras , E.Ramos, L.Lladó, M. Santín y J. Figueras. HOSP. RAMON Y CAJAL (MADRID) R. Barcena, E. de Vicente, J. Fortún,C. Quereda y S. Moreno. HOSP. VALL D´HEBRON – U.A.B. (BARCELONA) V. Vargas, C. Margarit, Ll. Castells, E. Ribera y A. Pahissa HOSP. DE CRUCES (VIZCAYA) A. Valdivieso, M. Montejo, K. Aguirrebengoa and M. Testillano, J. Bustamante, M. Gastaka, J. Ortiz de Urbina. HOSP. CLINIC - IDIBAPS– U.B. (BARCELONA) JM Miró, A. Rimola, A. Moreno, M. Laguno, JL Blanco, N. de Benito, M. Tuset, M. Monras, J. Blanch, C. Lanaspa, E. de Lazzari, JC García-Valdecasas, y JM Gatell; C. Tural y D. Fuster (Hosp. Germans Trías i Pujol, Badalona) HOSP. GREGORIO MARAÑON (MADRID) R. Bañares, P. Miralles, M. Salcedo, J. Cosín, JC López Bernaldo de Quirós y J. Berenguer HOSP. UNIV. VIRGEN DEL ROCIO (SEVILLA) JM Cisneros, A. Bernardos, J. Serrano, MA Gómez, I García, MJ Tamayo, JM Sousa, M. Sayago, JM Pascasio, R. Hinojosa, F. Porras, E. Cordero, J. Pachón AGRADECIMIENTOS

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