Clinical Management of Diphtheria

1. Clinical Management of Diphtheria : การดูแลรักษาโรคคอตีบ รศ.(พิเศษ)นายแพทย์ทวี โชติพิทยสุนนท์ ผู้ทรงคุณวุฒิระดับ 11, สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข วันที่ 30 ตุลาคม 2555 จ.สุราษฎร์ธานี

2. โรคคอตีบ :- โรคที่ถูกลืมในเด็กและ เป็นโรคติดเชื้ออุบัติใหม่ในผู้ใหญ่ ในประเทศไทย ?

3. ประวัติศาสตร์ของโรคคอตีบ (Diphtheria) มาจากภาษากรีก diphthera (leather hide) โรคคอตีบพบโดย Hippocrates ศตวรรษที่ 5 ก่อนคริสต์กาล โรคคอตีบระบาดในคริสต์ศตวรรษที่ 6 เชื้อ C. diphtheriaeพบโดย Klebs ปี ค.ศ.1883 DAT เริ่มใช้ครั้งแรกปี ค.ศ.1891 Diphtheria toxoid พบในปี ค.ศ.1920

4. Diphtheria Situation in Thailand : 1975 - 1995 & 2001-2010 DPT vaccinination in EPI Program-1980 Case Rate Fatality Rate Rate 01-05 06-10 Year

5. การระบาดโรคคอตีบ ในปี ก.ย. 2553 พบ 12 ราย เสียชีวิต 5 ราย เป็นคนไทย 10 คน พม่า 2 คน จากจังหวัดปัตตานี 9 ราย (ตาย 4) ตั้งแต่ ส.ค.-ก.ย.2553 จากจังหวัดสมุทรปราการ กาญจนบุรี และชุมพร จ.ว. ละ 1 ราย ทุกรายได้รับวัคซีนไม่ครบ หรือไม่ได้วัคซีน ไม่พบความเชื่อมโยงทางระบาดวิทยา ( สำนักระบาดวิทยา 29 ส.ค. – 4 ก.ย. 2553 )

6. สถานการณ์โรคคอตีบ(Diphtheria) ในประเทศไทย: มกราคม - 24 กันยายน 2555 (1) ผู้ป่วย 72 ราย จาก 6 จังหวัด ตาย 3 ราย จ.เลย พบ 7.9 / แสนประชากร จ.เพชรบูรณ์ พบ 1.4 / แสนประชากร จ.ปัตตานี พบ 0.77 / แสนประชากร จ.ยะลา พบ 0.42 / แสนประชากร จ.หนองบัวลำภู พบ 0.2 / แสนประชากร

7. สถานการณ์โรคคอตีบ(Diphtheria) ในประเทศไทย: มกราคม - 24 กันยายน 2555 (2) อายุที่พบมากที่สุด 10-14 ปี = 29.17% 7-9 ปี = 16.67% 35-44 ปี = 12.5% สัญชาติไทย 98.6% , ลาว 1.4% นักเรียน 60% , เกษตรกร 26.4%

8. การระบาดของโรคคอตีบ ที่ จ.เลย / หนองบัวลำภู ( ข้อมูลจาก นพ.คำนวณ อึ้งชูศักดิ์, สำนักระบาดวิทยา วันที่ 5 ตค. 2555 ) ผู้ป่วยโรคคอตีบ/พาหะ = พบเชื้อC diphtheriae, Toxin positive และ/หรือ Biochem positive จ.เลย :- พบผู้ป่วยยืนยัน 53 ราย (3 รายล่าสุดพบ 4 ต.ค.2555) :- อ. ด่านซ้าย (37 ราย) อ.วังสะพุง (13 ราย) อ.อื่น ๆพบ 3 ราย :- พบพาหะ 33 ราย (พบ อ.ด่านซ้าย 32 ราย) จ.หนองบัวลำภู :- พบผู้ป่วยยืนยัน 4 ราย (อ.สุวรรณคูหา 4 ราย) :- พบพาหะ 1 ราย (อ.สุวรรณคูหา 1 ราย)

9. Pathogenesis

10. เชื้อ Corynebacterium diphtheriae • Gram positive bacillus, toxin producing • มนุษย์เท่านั้นที่เป็นแหล่งรังโรค • พาหะ (Carrier) (ไม่มีอาการ) พบได้พอควร • 4 biotypes :- C. diphtheriae biotype gravis :- C. diphtheriae biotype mitis :- C. diphtheriae biotype intermedius :- C. diphtheriae biotype belfanti

11. พยาธิวิทยา & พยาธิสภาพของ Diphtheria (1) ( Nelson Textbook of Pediatric, 17th edition, P886-889. ) เชื้อ C. diphtheriaeเจริญเติบโตเฉพาะที่ทางเดินหายใจ ผิวหนัง พยาธิวิทยาของโรคเกิดจาก exotoxin (เป็น 62-kd polypeptide) Exotoxin ------> เกิดการตายของ epithelial cell, fibrin, WBC, RBC etc. Pseudomembrane สีเทา น้ำตาล ลอกออกยาก และมีเลือดออกได้

12. พยาธิวิทยา & พยาธิสภาพของ Diphtheria (2) ( Nelson Textbook of Pediatric, 17th edition, P886-889. ) Exotoxin ---> Cardiomyopathy ---> myocarditis (1-2 wk) ---> Demyelination of nerve ---> neuritis (2-8 wks) ---> Necrosis of renal tubule ---> nephritis (2-10 wks) ---> Blood components ---> thrombocytopenia (2-10 wks) การเฝ้าระวังใน รพ. 2-4 สัปดาห์เป็นสิ่งจำเป็น

13. การวินิจฉัยโรค

14. แนวทางการวินิจฉัย “โรคคอตีบ” 1. ทางระบาดวิทยา 2. ทางด้านคลินิก 3. ทางห้องปฏิบัติการ

15. อาการทางคลินิกของโรคคอตีบอาการทางคลินิกของโรคคอตีบ Incubation period ประมาณ 2-4 วัน Low grade fever เจ็บคอ (ไม่ค่อยมีน้ำมูกไหล ไม่ค่อยไอ) มี throat patch(สำคัญมาก) อาการตามตำแหน่งของ diphtheriatic patch 1. Nasal น้ำมูกปนเลือด (มักเป็นข้างเดียว) 2. Tonsillar, pharyngeal เจ็บคอ ต่อมน้ำเหลืองโต คอบวมใน รายรุนแรง ( Bullneck diphtheria) 3. laryngeal อาการ airway obstruction 4. Others eg. cutaneous, vaginal etc.

16. Diphtheria and Clinical Forms 1. Pharyngotonsillar diphtheria : very severe, high fatality rate “Bull neck”(most severe form) 2. Laryngeal diphtheria : severe with airway obstruction 3. Nasal diphtheria : less severe, nasal obstruction 4. Others :- cutaneous, ear, eye, genital.

17. Frequency of presenting symptoms among all hospitalized diphtheria patients and 19 diphtheria deaths, Kyrgyz Republic, 1995 Myocarditis 22%, Neuritis 5% (Kadirova R.JID2000;181(Suppl1):S110-5.)

18. การพิเคราะห์แยกโรคของ“Throat Patch” 1. Diphtheria 2. Streptococcal Pharyngotonsillitis and other streptococcal pharyngitis 3. Infectious mononucleosis 4. Moniliasis 5. Post Tonsillectomy 5. Adenoviral infection 6. Agranulocytosis 7. Histiocytosis X (Letterer-Siwe Syndrome)

19. การพิเคราะห์แยกโรคของ“Croup Syndrome” Croup = Upper airway obstruction from any causes Viral croup eg. PIV, influenza, RSV, etc. Bacterial croup eg. Diphtheria, Staphylococcal tracheitis etc. Foreign body in upper or lower respiratory tract Epiglottitis eg. viral or bacteria (Hib) Spasmodic croup

20. แนวทางการวินิจฉัย “โรคคอตีบ” 1. ทางระบาดวิทยา 2. ทางด้านคลินิก 3. ทางห้องปฏิบัติการ

21. Laboratory Findings

22. การตรวจทางเชื้อแบคทีเรียC. diphtheriae Swab จาก patch ทำการย้อมสีกรัมพบ “Chinese letter” (แยกจากเชื้ออื่น ๆ ) Swab จาก patch, ใต้ patch หรือ patch ไปเพาะเชื้อลงใน sheep blood and Tellurite media -Amie  Blood agar plate  Corynebacterium (วันที่ 3) gram stain Biochem. Gel diffussion (+ve bacilli) ดู toxin (วันที่ 5-6)

23. การดูแลรักษาผู้ป่วยโรค diphtheria

24. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

25. การให้ DAT ในผู้ป่วย เมื่อ :- • ยืนยันเป็น diphtheria – toxicogenic strain • สงสัยเป็น diphtheria – toxicogenic strain เมื่อ 2.1 ยังวินิจฉัยเป็นโรคอื่นไม่ได้ 2.2 มีอาการเลวลงอย่างรวดเร็ว(ทางเดินหายใจ) 2.3 เดินทางไปประเทศที่มีการระบาดของโรคคอตีบ 2.4 สัมผัสกับผู้ที่เดินทางมาจากประเทศที่มีการระบาดของโรคคอตีบ 2.5 ไม่เคยได้รับวัคซีนครบตามเกณฑ์อายุ • ในผู้ป่วยที่เป็น diphtheria ของจมูก ตา ผิวหนัง ที่มีอาการรุนแรงควรให้ DAT (cutaneous diphtheria ที่อาการไม่รุนแรงอาจไม่ต้องให้ DAT)

26. ขนาดของ DAT ที่ให้ในผู้ป่วยยืนยัน/สงสัยโรคคอตีบ • ผสม DAT ใน Normal saline, ให้ IV drip ช้าๆ ใช้เวลาเป็นชั่วโมง - Anterior nasal 10,000 - 20,000 units - Pharyngeal or laryngeal (ภายใน 2วัน) 20,000 - 40,000 units - Nasopharyngeal or combine type 40,000 - 60,000 units - Bull neck หรืออาการมากกว่า 3 วัน 80,000 -120,000 units • ไม่มีความจำเป็นต้องให้ DAT ซ้ำเพราะอาจเพิ่มอาการข้างเคียง

27. การทดสอบปฏิกิริยาทางผิวหนังของ DAT • ปกติบุคคลจะแพ้น้ำเหลืองม้า (horse serum) ประมาณ 5-20% • การทำ skin test ดังนี้ :- ฉีดน้ำยาที่เจือจาง 1: 1000 ขนาด 0.02 ซี.ซี. ID :- หากทำได้ - ให้มี positive control ด้วย Histamine - ให้มี negative control ด้วย saline :- รอนาน 15-20 นาที :- อ่านผลรอยนูน (wheal) ขนาดตั้งแต่ 3 ม.ม. ที่มากกว่า negative control ถือว่า positive :- ให้ DAT ต้องทำ desensitization - ถ้า skin test positive (Feigin, Cherry. Textbook of Ped. Infect. Dis. edition 6th, 2009;p1399-1400)

28. Desensitization of Horse Serum, IV • IV ดีที่สุด เตรียมยาและเครื่องมือให้พร้อม • ฉีด IV ทุก 15 นาที และเฝ้าดูอาการ ; 0.1 ml of 1:1000 dilution. IV 0.3 ml of 1:1000 dilution. IV 0.6 ml of 1:1000 dilution. IV 0.1 ml of 1:100 dilution. IV 0.3 ml of 1:100 dilution. IV 0.6 ml of 1:100 dilution. IV 0.1 ml of 1:10 dilution. IV 0.3 ml of 1:10 dilution. IV 0.6 ml of 1:10 dilution. IV 0.1 ml of undilute dilution. IV 0.3 ml of undilute dilution. IV 0.6 ml of undilute dilution. IV 1 ml of undilute dilution. IV ที่เหลือให้ IV ซ้ำๆ จนหมด (Feigin, Cherry. Textbook of Ped. Infect. Dis. edition 6th, 2009;p1399-1400)

29. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

30. ขนาดของ Antibiotics ที่ให้ในผู้ป่วยยืนยัน/สงสัยโรคคอตีบ ** คำแนะนำจากศ.นายแพทย์ ธีระพงษ์ ตัณฑะวิเชียร เด็ก :- PGS 100,000 – 200,000 ยูนิต/กก/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน :- Erythromycin 50 มก/กก/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน ผู้ใหญ่**:- PGS 3-4 ล้านยูนิต, IV drip ทุก 6 ชั่วโมง x 14 วัน :- Erythromycin 2 กรัม/วัน แบ่งทุก 6 ช.ม.x 14 วัน

31. Penicillin VS Erythromycin in the Treatment of Diphtheria ( Kneen R, et al. Clin Infect Dis 1998; 27: 845-50. ) Penicillin group :- PGS 50,000 u/kg/d x5 d, then oral Pen V x 5d Erythromycin group :- 50 mg/kg/d x 10d Result :-

32. การดูแลรักษาโรคคอตีบ(Diphtheria) ในรายที่ยืนยัน/สงสัย 1. ให้ DAT ทันทีหลังทดสอบปฏิกิริยาแพ้ที่ผิวหนัง 2. ให้การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการ- culture with toxin test 3. ให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม- Penicillin, Erythromycin 4. ให้การดูแลประคับประคอง ดูทางเดินหายใจและเฝ้า ระวังภาวะ myocarditis, neuritis etc.

33. วิธีการเฝ้าสังเกตอาการแทรกซ้อนของโรคคอตีบวิธีการเฝ้าสังเกตอาการแทรกซ้อนของโรคคอตีบ 1. Admit ในโรงพยาบาลและ absolute bed rest 2-4 สัปดาห์ 2. การตรวจผู้ป่วยประจำวัน 2.1 record vital sign ทุก 6 ชม. 2.2 record intake / output ทุกวัน 2.3 ฟังเสียงการพูดว่า “มีเสียงขึ้นจมูกหรือไม่” 2.4 ดูการดื่มน้ำ กินอาหารว่ามีอาการสำลักหรือไม่ 3. Lab. Investigation 3.1 ตรวจ EKG ทุกวัน 3.2 ตรวจ urine exam ทุก 1-2 วัน/ครั้ง 3.3 culture เชื้อจากคอซ้ำเมื่อให้ยาปฏิชีวนะครบ 14 วัน

34. Diphtherial Myocarditis เกิดขึ้น 1-6 สัปดาห์หลังป่วย (พบบ่อยสัปดาห์ที่ 2-3) อุบัติการณ์พบ 10-25% ของผู้ป่วย; ตาย 50-60% ปัจจัยที่สำคัญ คือ ให้ DAT เร็วที่สุด โด๊ซเหมาะสมที่สุด การรักษาเมื่อเกิด heart failure; dopamine, dobutamine, milrinone Steroid, IVIG ไม่มีประโยชน์ อาการ :- sinus tachycardia :- prolonged PR interval, ST-T wave change :- 1st , 2nd , 3rd – degree heart block

35. Diphtherial Neuritis เกิดขึ้น 2-3 สัปดาห์หลังป่วย, facial N. paralysis พบในสัปดาห์ที่ 5 อาการ :- ชา :- paralysis of soft palate :- paralysis of post pharyngeal, laryngeal, facial N :- พูดเสียงขึ้นจมูก สำลักเวลากินน้ำ&อาหาร :- symmetric polyneuropathy eg. motor weakness, reflex  , strabismus, blurred vision :- GBS- like syndrome

36. ข้อควรระวังในการดูแลรักษาโรคคอตีบข้อควรระวังในการดูแลรักษาโรคคอตีบ หลีกเลี่ยงการใส่ endotracheal tube, ควรเจาะคอหากมีอาการ airway obstruction เพราะขณะใส่ tube อาจเกิดเลือดออกมาก,toxin แพร่กระจายมากขึ้น ผู้ป่วยอาจมีอาการมากขึ้น ให้ oxygen mask มักไม่ได้ผล Steroid ไม่ได้ผล หากสงสัย diphtheria ให้ DAT และ antibiotic ทันที และส่งเพาะเชื้อจากคอซ้ำจนกว่าไม่พบเชื้อ 2 ครั้ง

37. การดูแลรักษาผู้สัมผัส diphtheria

38. การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(1)การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(1) สัมผัสร่วมบ้านที่ยืนยันเป็น C. diphtheriae, toxigenic strain 1. ให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกัน 1.1 Benzathine Penicillin 6000,000-1,2000,000 unit ครั้งเดียว(ไม่มีแล้ว) 1.2 Erythromycin 50 มก/กก/วัน นาน 7-10 วัน 2. ให้ทำการเพาะเชื้อจากคอ 3. ให้ DPT หรือ Td หรือ Tdap กระตุ้น 1 ครั้งในผู้ที่เคยรับวัคซีนมาก่อน ในผู้สัมผัสที่ ไม่เคยฉีดวัคซีนมาก่อน หรือ ไม่ทราบประวัติให้ฉีด DPT (ในเด็กอายุต่ำกว่า 6 ปี) หรือ Td จำนวน 3 โด๊ช ที่ 0, 1-2, 6-12 เดือน 4. อาจพิจารณาให้ DAT ขนาด 10,000 unit หลังทดสอบทางผิวหนังในรายที่จำเป็น

39. การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(2)การดูแลผู้สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยโรคคอตีบ(2) ผู้สัมผัสควรได้รับ :- Erythromycin 7-10 วัน :- TSC for toxigenic C. diphtheriae ผล –ve ผล +ve (พาหะ, carrier)* TSC ซ้ำ 24 ชม. หลังรักษาครบ รักษาครบ - หยุด- ผล –ve ผล +ve (พบ 20%) ให้ Erythromycinอีกx10วัน * ถ้า TSC +ve หลังจากนั้น ควรมี TSC –ve ประมาณ 2 ครั้ง อีก 2 สัปดาห์ ทำ TSC อีกครั้ง TSC ซ้ำ ผล –ve อีก 2 สัปดาห์ ทำ TSC อีกครั้ง ผล +ve ปรึกษาผู้เชี่ยวชาญ รักษาต่อ

40. การให้ DAT ในผู้สัมผัส เมื่อ :- DAT เพื่อป้องกันนั้นมีที่ใช้น้อย อาจพิจารณาใช้ดังนี้ (US-CDC) 1. ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriae 2. ผู้ที่สัมผัสหรือสงสัยสัมผัสใกลชิด ผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriae ที่ฉีดวัคซีนไม่ครบ / ไม่ทราบ 3. ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดที่หรือสงสัยสัมผัสใกล้ชิดผู้ป่วยที่มีเชื้อ toxigenic C. diphtheriae ที่ไม่สามารถติดตามได้ ให้ DAT 10,000 unit, IM หลังทดสอบผิวหนังแล้ว

41. Number of hospitalized diphtheria patients in the Kyrgyz Republic in 1995,according to the WHO/UNICEF classification system. (Kadirova R.JID2000;181(Suppl1):S110-5.)

42. Prognosis

43. ความเสี่ยงในการเกิด Diphtheria และ Carrier (พาหะ) ความเสี่ยงในการเกิด carrier ในผู้สัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วย ~ 0 - 25% ความเสี่ยงในการเกิด diphtheria ในผู้สัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วย ~ 2% ความเสี่ยงในการเกิด diphtheria ในการสัมผัสกับ carrier ~ 0.3%

44. ความเสี่ยงในการเกิดโรคคอตีบความเสี่ยงในการเกิดโรคคอตีบ สัมผัสร่วมบ้านกับคนเป็น diphtheria ระดับ immunity (DAT) ของ host การได้รับ diphtheria toxoid มาก่อน และ booster ความแข็งแรงของ host

45. อัตราตายของโรคคอตีบ ในอดีตโรคคอตีบมักเกิดในเด็ก อัตราตาย ~5-10% อัตราการเกิดโรคแทรกซ้อน - Myocarditis ~ 10-25% - Neuritis ~ 5% อัตราตายจาก myocarditis ~ 50-60% อัตราตายจาก bull neck diphtheria ~ 50% อัตราตายจะลดลงถ้าให้ DAT ขนาดที่เหมาะสมและทันที อัตราตายจะลดลงถ้าผู้ป่วยมาหาแพทย์หรือ diagnosis ได้เร็ว

46. การป้องกัน

47. หลักการของวัคซีน Diphtheria Toxoid ทำมาจาก C. diphtheriae toxin มาทำลายพิษ แต่ยังคงกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (Diphtheria antitoxin : DAT) ได้ ภูมิคุ้มกัน (DAT) ป้องกันการติดเชื้อ C. diphtheriaeไม่ได้ ภูมิคุ้มกัน (DAT) ป้องกันโรคคอตีบ (มีอาการป่วย) ได้

48. DAT Level for Protection ( N Emgl J Med 1954; 251: 459-66. ) DAT <0.01 IU/ml = no protection DAT 0.01-0.1 IU/ml = partial protection DAT >0.1 IU/ml = full protection DAT >1.0 IU/ml = long term protection (several years)

49. How many dose of Td for good protection? ในช่วงที่มีการระบาดของ diphtheria ควรฉีดวัคซีน diphtheria toxoid (Td.) กี่เข็ม 1 หรือ 2 หรือ 3 ???

50. Immunogenicity of Tetanus-Diphtheria Toxoids (Td) among Ukrainian Adults: Implications for Diphtheria Control (Sutter RW.JID2000;181(Suppl1):S197-202.)