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GLP 1 Analoga

GLP 1 Analoga . Christine Hoff , Zürich . Winterthur 9. Juni 2011. Agenda. Herausforderungen in der Diabetestherapie Welche Inkretinmimetika stehen uns zur Verfügung ? Wirkprinzip und Therapieeffekt Klinische und praktische Anwendung Nebenwirkung und Kontraindikationen Nachteile

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GLP 1 Analoga

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Presentation Transcript

  1. GLP 1 Analoga Christine Hoff , Zürich Winterthur 9. Juni 2011

  2. Agenda • Herausforderungen in der Diabetestherapie • Welche Inkretinmimetika stehen uns zur Verfügung ? • Wirkprinzip und Therapieeffekt • Klinische und praktische Anwendung • Nebenwirkung und Kontraindikationen • Nachteile • Fallbeispiel und takehomemessage

  3. Herausforderungen in der Typ 2 Diabetestherapie Typ 2 Diabetes ist eine multifaktorielle, progressive Erkrankung, welche charakterisiert ist durch: • eine Verschlechterung der β-Zellfunktion • eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle • ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen • Gewichtszunahme und/oder Hypoglykämien sind häufig bei einer Intensivierung Therapien UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes 1995:44(11):1249-1258

  4. β-Zellfunktion 100 Diagnose des Diabetes 80 60 Beta-Zellfunktion (%, HOMA) 40 20 Extrapolierung der Beta-Zellfunktion vor der Diagnose 0 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 8 Zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose sind bereits etwa 50% der β-Zellfunktion verloren Jahre seit der Diagnose HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews1999;7:139–53 (Daten der UKPDS-Population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

  5. ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial UKPDS: The United Kingdom Prospective Diabetes Study Die Blutzuckerkontrolle verschlechtert sich im Laufe der Zeit Diät Rosiglitazon UKPDS ADOPT Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) Metformin Metformin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 9 8.5 8 8 7.5 7.5 Median des HbA1c (%) 7 Empfohlenes Therapieziel <7.0% 7 6.5 6.5 6 6.2% – obere Grenze des Normalbereichs 0 1 2 3 4 5 0 2 4 6 8 10 6 Zeit (Jahre) Jahre seit der Randomisierung UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65 Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

  6. 45 8 39 40 7 35 p<0.05 Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) vs. Rosiglitazon 6 30 5 25 Glibenclamid (n=277) (Sulfonylharnstoff) Patienten mit Hypoglykämie** (%) Gewichtsveränderung (kg) 4 20 3 15 12 10 2 10 1 5 Metformin (n=342) 0 0 0 3 6 9 12 Rosiglitazon Metformin Jahre seit der Randomisierung Glibenclamid Viele gegenwärtige Therapien erhöhen das Risiko für Gewichtszunahme und Hypoglykämien Gewichtszunahme während UKPDS (bis zu 8 kg in 12 Jahren)1 Hypoglykämien während ADOPT2 Diät (n=411) ** selbst berichtete (nicht überprüfte) Hypoglykämien 1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. n=bei Studienbeginn 2. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–2443

  7. Inkretin-basierteTherapien DPP-4 Inhibitoren, z.B. Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin GLP-1 Rezeptor Agonisten Inkretin-basierte Therapien Humanes GLP-1 Analogon(Liraglutide) Exendin-basierte Therapie (Exenatide) DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4 GLP-1, glucagon-like peptide-1

  8. Glucagon-like-peptide • Inkretin • Peptidhormon im Dünndarm ( terminalem Ileum) von neuroendokrinen L Zellen gebildet und Sekretion nach orale Glucoseaufnahme • Höchste Plasmaspiegel 15-45 Min. pp der aktiven Form 1-2 Min. ( Abbau durch DPP-4 ) • Inkretineffekt ist bis zu 60% der Insulinausschüttung verantwortlich

  9. His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Glu Phe Lys Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly Humanes GLP-1 97% Aminosäure- Homologie zu humanem GLP-1 His Ala Glu Gly Thr Phe Liraglutid Thr Ser Asp Val C-16 Fettsäure Ser Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Glu Phe Arg Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 His Gly Glu Gly Thr Phe Exenatid Thr Ser Asp Leu Ser Lys Arg Val Ala Glu Glu Glu Met Gln Leu Phe Asp Pro Ile Glu Trp Leu Lys Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser

  10. GLP-1: physiologische Wirkung Verstärkte Insulinsekretion (glukoseabhängig) und Beta-Zell-Sensitivität Verminderte Energieaufnahme durch verstärktes Sättigungsgefühl Verstärkte Insulinsynthese Verminderte hepatische Glukoseproduktion Verminderte Glukagonsekretion (glukoseabhängig) Verminderte Motilität Zunahme der Beta-Zell-Masse* Nach Baggio & Drucker. Gastroenterol2007;132;2131–2157

  11. GI-Trakt Inkretinsystem : Regulierung der GlucosehomöostasedurchdualenEffekt auf Pankreaszellen Nahrungs- aufnahme • glukoseabhängig • Insulin aus Betazellen(GLP-1 und GIP) Insulinerhöht periphere Glukose- aufnahme Freisetzung von Inkretinen aus dem Darm Pankreas β-cells Hyperglykämie Verbessertephysiologische Blutzuckersteuerung α-cells • Glukagon aus Alphazellen (GLP-1)glukoseabhängig ↑Insulin und ↓Glukagon reduzieren hepatische Glukose- produktion Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483

  12. Exenatide Liraglutide Gentechnisch hergestelltes GLP1 Analogon HWZ 11-15 Stunden Max. Wirkzeit 10-15 Std Sequenzhomologie 97% Antikörperbildung ca. 9% • Speichel der Krustenechse Gila-Monster • Kurze HWZ 2,4 Stunden • Max. Wirkzeit 2-3 Std • Sequenzhomologie 53% • 40-50% Antikörperbildung

  13. Exenatide Liraglutide ca. 1,5% bessere nüchtern BZ Senkung BZ pp moderate -3,2 kg Idem idem Idem LEAD 1-6 • HbA1c ca. -1, 3% • Nüchtern BZ moderate • Senkung BZ pp besser • Gewicht -2,9 kg • pleiotrope Effekte auf kardiovask. Risiko und Surrogatparameter • Milde Senkung Trigyceride, erhöht HDL • Systolische BD Senkung ca 5,6mmHG • Studienpr. : AMIGO 1-3 Hummel M, Diabetes und Stoffwechsel 2010 19, 419-425

  14. Victoza® (Liraglutide) in Kombination mit Metformin reduziert das HbA1c signifikant1 8.4% Baseline 8.3% 8.4% 8.4% 0 (%) -0.2 1c -0.4 -0.6 -0.8 -1 Veränderung des HbA -1.2 -1.4 p<0.0001 -1.6 -1.8 Liraglutide 1.2 mg + Liraglutide 1.8 mg + Placebo + Met Glimepirid + Met Met Met Eine Patientengruppe mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert von >9.5% zeigte mit Victoza® 1.2 mg eine HbA1c-Reduktion um 2.74%2 Mean±2SE LEAD-2, zuvor mit OAD Monotherapie behandelte Patienten 1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 2. Nauck et al. Postgrad Med 2009;121(3):5-15

  15. 2/3 des Gewichtsverlustes war Fett (hauptsächlich viszeral)2 Victoza®(Liraglutide) führt zu einer Gewichtsabnahme1 1.0 0.0 p<0.0001vs. Glim+Met -1.0 * * Veränderung des Gewichts (kg) -2.0 -3.0 -2.8 kg vom Ausgangsgewicht -4.0 0 10 14 22 24 2 12 18 20 26 16 6 4 8 Woche Liraglutide 1.2 mg + Met Glimepirid 4mg + Met Liraglutide 1.8 mg + Met nur Metformin • Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 • 2. Jendle et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11(12):1163-1172

  16. SowohlLiraglutidealsauchExenatidevermindern das Körpergewicht (PatientenmitMetformintherapie) Zeit seit der Randomisierung (Wochen) 0 4 8 12 16 20 26 0 -1 -2 Veränderung des Körpergewichts (kg) NS -3 -4 -5  1x tgl. 1,8 mg Victoza®2x tgl. 10 µg Exenatid Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47

  17. 1,4 1,2 1 Leichte Hypoglykämien/Patient/Jahr 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Liraglutide 1.2 mg + Met Liraglutide 1.8 mg + Met Placebo + Met Glimepirid + Met leichte Hypoglykämien traten selten auf (Placeboniveau) Geringes Hypoglykämierisiko, aufgrund der glukoseabhängigen Wirkung *** *** ***p<0.0001 vs. Glimepirid; LEAD-2 Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 und Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–278

  18. Victoza® (Liraglutide) senkt den systolischen Blutdruck, bevor ein deutlicher Effekt hinsichtlich des Körpergewichtes auftritt 132 130 128 126 Systolischer Blutdruck (mmHg) 124 122 120 118 0 4 8 12 16 20 24 Zeit (Wochen) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Placebo **p<0.001 und ***p<0.0001 für die Veränderung gegenüber Baseline ** *** 0 26 • Es wurde gezeigt, dass eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 5.6 mmHg das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 18% reduziert1 Zinman et al.Diabetes Care 2009;23(7):1224-1230 (LEAD 4);Mittelwerte±2 Standardfehler 1. Patel et al.Lancet 2007; 370:829-840

  19. HbA1c Senkung im Vergleich Metformin 1,5% Long actinginsulin 1,5-2,5% Rapid actinginsulin 1,5-2,5% Sulfonylharnstoff 1,5% Thiazolidine 0.5-1,4% Repaglinide 1-1,5% GLP-1-Agonisten 0.5-1% DPP-4- Inhibitor 0,6-0,8% Daniel J. et al Diabetes Care, Volume 33, Nr. 2 February 2010

  20. SGEDEmpfehlungen *SGED = Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und der Diabetologie Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55

  21. GLP1 Analoga können wie folgt kombiniert werden Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®

  22. PraktischeAnwendung • 60 Dosen pro Pen (30-Tages-Vorrat) • Nach Erstgebrauch kann Exenatide bei Zimmertemperatur gelagert werden (jedoch nicht über 25ºC) • Exenatide (Byetta) wird ca 1 Std. vor der Mahlzeit verabreicht • Kein zusätzliches BZ-Monitoring erforderlich bei beiden Substanzen

  23. Victoza®1x täglich – zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz®

  24. Nebenwirkungen GLP-1-Analoga • Nausea initial ( Exenatide – 48% / Liraglutide 25%) • Erbrechen ( -13% Exenatide) und Diarrhoe (-15% Exenatide, Liraglutide 12,6%) • Kopfschmerzen • Obstipation Seltener: • Infektion der oberen Luftwege, • Reflux und Aufstossen • Meteorismus • Dyspesie Sehr selten: Pankreatitis

  25. PankreatitisalsNebenwirkungistselten • Allgemeine Bevölkerung* • Neuere Schätzungen zur Inzidenz von Pankreatitis in der allgemeinen US-Bevölkerung: • 0,7 Ereignisse pro 1,000 Erwachsene pro Jahr 2,3,4 • In 15-20% dieser Pankreatitis-Fälle kommt es zur schweren Erkrankung5,6 • 2-9% der Fälle verlaufen tödlich5,6 • Arzneimittelinduzierte Pankreatitis ist ein relativ seltenes Ereignis (1,4 – 2,0% aller Fälle) 6 • Patienten mit T2D • Eine neuere epidemiologische Studie zeigte, dass das Pankreatitis-Risiko von Patienten mit T2D fast 3 Mal so hoch ist wie bei Nicht-Diabetikern. 2 *Hinweis: Die Pankreatitis-Rate in der allgemeinen Bevölkerung sollte nicht direkt mit den Raten verglichen werden, die bei Exenatide-Patienten zu beobachten sind. 2. Noel RA, et al. DiabetesCare. 2009. 3. Steinberg W, TennerS. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152.

  26. Relative Kontraindikation • Gastroparese • Entzündliche Darmerkrankungen • Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderweitig erhöhtes Risiko ( Alkoholismus) • Bei schwerer Niereninsuffizienz existieren keine Daten • Keine Daten zu Herzinsuffizienz NYHA III-IV

  27. Kontraindikationen GLP-1-Analoga • Typ 1 Diabetes • Kinder mit Diabetes Typ 2 • Schwangerschaft, Stillzeit • Leberfunktionsstörungen

  28. Nachteile GLP-1 Analoga • Muss s.c. injiziert werden • Anfängliche häufig und nicht unerhebliche GIT Nebenwirkungen ( gute Aufklärung des Patienten) • Keine harten Endpunktdaten für mikro und makrovaskuläre Erkrankungen vorhanden • Langzeiteffekt und Wirkungsverlust ungeklärt • Ökonomischer Aspekt bei Tagestherapiekosten 5-6 CHF! • Watchfulwaiting bezüglich Pankreatitis und Schilddrüsenkarzinom/ Pankreaskarzinom ( siehe Stellungnahme SGED homepage vom 24.3.2011 )

  29. Fallbeispiel H.H. • Zuweisung 1/2011 zur BZ Einstellung bei 46 jährigem Patienten. Diabetes seit 6 Jahren. „Patient ist nicht compliant„ Jetzt zum Teil BZ bis 17mmol/l pp. • SA: Banker, verh., früher viel Sport, im Rahmen der beruflichen Belastung Sport vernachlässigt, jetzt wieder begonnen. • Seit Diagnose SH aktuell Metformin 2x 500mg/ Daonil Maximaldosis . Ca. 25 kg zugenommen in 10 Jahre Aktuell 100,7 kg! • FA: Mutter und Vater Diabetes mit Adipositas • BMI 32kg/m2, • Unter Ramipril 5 mg: BD 132/98mmHg • unter Simvastatin 40 mg: LDL 2,1mmol/l, HDL 1,2mmol/l • Labor: BZ 14,2mmol/l pp, HbA1C ( DCA2000) 8,6%, • Noxen: Nikotinstopp vor 10 Jahren, wenig Alkohol. • Was nun????

  30. Erweiterte Anamnese zeigt, dass er mittags Fitnessraum besuchte, jedoch um 15 Uhr massiven Heisshunger ! und Konzentrationsstör. ! hatte. • Ernährungsprotokoll über 10 Tage nach Tellermodell • Patientenwunsch - Gewicht reduzieren - Wieder optimale BZ Werte - Gesünder leben -Wahrscheinlich andere Medikamente, aber definitiv kein Insulin! • Zielvereinbarung: 3 Säulentherapie

  31. EntscheidfürTherapie Auswahlspezifischer Diabetes-Interventionen Nicht-glykämische Effekte GlykämischeEffekte • Gewichtsveränderung • Kardiovaskuläre Risikofaktoren • Sicherheitsprofil • Verträglichkeit • Einfache Anwendung • Kosten • HbA1c-Senkung • Hypoglykämie-Risiko • Insulinsekretionskapazität • Sicherheitsprofil Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.

  32. Therapie der Wahl von Herrn H.H.

  33. Therapieschwierigkeiten • Motivation für 3 Säulentherapie, Ernährungsstruktur anfangs mühsam • Heftige gastrointestinale NW ; Liraglutid 0.6mg über 4 Wochen belassen, schnellere Steigerung war nicht möglich. Erst nach 1 Monat erhöht auf 1,2mg s.c. • s.c. Applikation war nur in der ersten Woche eine Überwindung

  34. Therapieergebnis • Nach 6 Wochen im Februar 2011 HbA1C 7.8%, Gewicht 98,2kg • Nach 3 Monaten im März 2011 HbA1C 6,9%, Gewicht 92,4 kg • Nach 5 Monaten im Mai 2011 HbA1c 6,0 % ( - 2,6%) Gewicht 89,8kg (-11kg) Patient hatte selbst vor Konsultation Liraglutid auf 0,6mg reduziert, 3x/Woche über Mittag Kardiotraining , 1x Am Wochenende Bewegung ( Tischtennis, Velofahren mit der Familie) Gute Ernährungsstruktur durch Sättigungsgefühl, keine Zwischenmahlzeiten mehr! Muss nicht mehr BZ messen.

  35. Take homemessage • Es gibt keine einfache Therapie bei komplexer Erkrankung, eine erfolgreiche Therapie sollte immer im Kontext mit Bewegungstherapie und Ernährungstherapie stehen • Eine alleinige BZ senkende Therapie ist nie genügend, Risikofaktoren ( Dyslipoproteinämie, Blutdruckeinstellung, Nikotinstopp) müssen mitbehandelt werden! GLP-1-Analoga ergänzen mit neuem pathophysiologischem Ansatz, das medikamentöse Spektrum mit dem Vorteil keine Hypoglykämie zu verursachen und einer therapeutisch gewünschten Gewichtsreduktion.

  36. Herzlichen Dank für ihre Aufmerksamkeit !

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