İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

1. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Arş. Gör. Dr. Gülender Gökten Ayan

2. Bir ilacın diğerinin etkisini kalitatif ve/veya kantitatif bakımdan değiştirmesine ilaç etkileşmesi (veya ilaç-ilaç etkileşmesi) denir. • Etkileşme için, iki ilacın, genellikle birlikte alınması ve vücutta aynı zamanda bulunması gerekir. Etkileşme, iki ilaç birlikte alındıkları zaman daha yararlı oldukları için bazen istenerek oluşturulur. Çoğu zaman da istenmeyen ve bazen de öngörülmeyen bir şekilde ortaya çıkar.

3. Bir ilaç diğerinin farmakokinetiğini (absorpsiyon, dağılım, metabolizma veya itrahını) değiştirmek suretiyle onun plazmadaki ve dolayısıyla etki yerindeki konsantrasyonunu değiştiriyorsa (yani bunun sonucu etkisini azaltıyor ya da çoğaltıyorsa), bu tür etkileşmelere farmakokinetik etkileşme denir.

4. İLAÇ ETKİLEŞİMİNİN MEKANİZMASI A. Farmasotik faktörler: Bazı ajanlar kimyasal ve fiziksel faktörlerin sonucu olarak etkileşirler. Tiopental yüksek pH'lı (10.5 pH) aynı enjektöre düşük pH'lı opioid ile birlikte çekildiği zaman presipite olur. Bir asit molekül olan heparin, protamin ile karıştığı zaman inaktif tuzlarına dönüşür.

5. B. Farmokokinetik faktörler 1. Bir ajanın absorbsiyonunu ikinci ajan değiştirebilir. Lokal anestetiklere epinefrin eklenmesi, absorbisyonu geciktirerek blok süresini uzatır. N2O'nun volatillere eklenmesi volatilin AC'lerden kana alınmasını artırır.2. Ajanın vücuttaki distribüsyonu diğer ajan tarafından etkilenebilir. Özellikle proteine bağlanan ajanlar. Yalnızca bağlı olamayan kısım farmakolojik olarak aktiftir. Tiopentalin sulfisoxazole ile bağlanması azdır, anestetik etkisi artar.

6. 3. Bazı ajanlar diğerlerinin biyotransformasyonunu etkiler. Barbitüratlarla kronik tedavi hepatik enzimleri indükliyerek diğer ajanların (Örn: antikoagülan) metabolizmasını kolaylaştırır. Echotiophate glokomda kullanılan bu ajan plazma kolinesterazını inhibe ederek Sch etkisini uzatır.4. Bir ajan diğerinin ekstraksiyonunu etkileyebilir. Opioidler volatil anestetiklerin alveoler eliminasyonunu solunum depresyonu ile azaltabilirler.

7. C. Farmokodinamik faktörlerAjanlar aynı reseptör üzerinden etki gösteriyorlarsa sinergizm veya antagonizm ortaya çıkar. Neomisin pankuronyumun nöromusküler etkisini potansiyalize eder. Naloxane opioidlerin depresan etkilerini antagonize eder.

8. SPESİFİK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ A. H2 Antagonistler1. Simetidine: Bir H2 reseptör antagonisttir, hepatik enzim inhibisyonu ve hepatik kan akımında azalmaya yol açar.Bu da yüksek hepatik ekstraksiyon hızı olan ajanların metabolizmasını azaltır. Simetidine alan hastalarda şu ilaçların metabolizması yavaşlar: Benzodiazepinler, Sch, theophyline, lidocaine, ß adrenerjik antagonistler, antikoagülanlar ve opioidler. H1 ve H2 reseptör antagonistleri histamin salınımına neden olarak kan basıncını düşüren ajanların bu etkilerini önler.

9. 2. Ranitidine: Bir diğer H2 reseptör antagonistidir. Hepatik enzim sistemlerine etkisi simetidin'den daha azdır. Bu hepatik kan akımındaki hafif azalma ile ilgili olabilir.

10. B. Benzodiazepinler1. Benzodiazepinler ve barbitüratlar: Aynı reseptörü etkilerler sinerjizme neden olurlar. Eş zamanlı uygulandıklarında her iki ajanında dozunun azaltılması gerekir.2. Benzodiozepinler, bupivakainin eliminasyon yarı ömrünü uzatırlar. Ayrıca santral sinir sistemi toksisitesi yapıcı etkisini azaltırlar, fakat kardiovasküler toksisite eşiğini değiştirmezler.

11. 3. Fentanil (50-100 g/kg) hemodinamik stabilite ile karakterizedir. Ancak diazepam veya midazolam ile uygulanırsa kan basıncını ve sistemik vasküler rezistansı azaltırlar. Bu katekolamin düzeylerindeki azalma ile ilişkili olabilir. Lorazepamın böyle bir etkisi yoktur.

12. C. Kas gevşeticiler1. Non-depolarizan kas gevşeticilerin etkileri inhalasyon anestetikleri ile artar. Bu etki izofluran ve enfluran ile en büyük, halotan ve N2O ile en azdır. Mekanizma iskelet kaslarına kan akımının artması veya direkt nöromuskuler kavşağa etki ile ortaya çıkar.2. Akut hidrokortizon uygulaması non-depolarizan kas gevşeticilerin etkisini potansiyalize eder. Kronik hidrokortizan uygulaması ise antagonize eder.3. Nitrogliserin kas gevşeticilerin blok süresini uzatır. Kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil) hem non-depolarizan hem de depolarizan ajanları potansiyalize eder.

13. 4. Antibiyotiklerden bazıları non-depolarizanların etkilerini potansiyalize ederler. Hem transfer salınımınıinhibe ederler, hem de post-junctional reseptörleri etkilerler. Antibiyotiklerle ilgili bu blok, hem Ca++ hem de asetilkolinesteraz ile revers edilir. Ancak antibiyotik kullanan hastalarda monitörizasyon yararlıdır.5. Mg++, kas güçsüzlüğü oluşturur ve hem depolarizan hem de non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini artırır. Mg++, volatil anestetiklerin MAC'ını da düşürür. Preeklampsi ve eklampside Mg++ olan hastalarda Sch'dan önce defasikülan dozda non-depolarizan yapılmaması önerilir.

14. 6. Furosemid ve mannitol, non-depolarizanların etkisini artırır. Bu, muhtemelen nöromusküler kavşaktaki etkilerine bağlıdır.7. Kas gevşeticiler disritmilere neden olabilir. Eğer hastalar halotan, digital veya trisiklik antidepresanlar alıyorsa bu insidans artar. Bu muhtemelen parasempatik sinir sistemi aktivitesinin artmasına bağlıdır. Büyük dozda fentanil ve sufentanil uygulanan hastalarda Sch bradikardiye yol açar.

15. D. Antiaritmik ajanlar1. Kinidin, lidokain ve prokain kas gevşeticilerin etkisini artırır. Kinidin, digoksinin plazma konsantrasyonlarını artırır. Muhtemelen digoksini proteinlerden ayırır. Lidokain, düşük dozlarda sinir sistemi depresanıdır ve inhalasyon anestetik gereksinimini azaltır.2. Amiodorone, refrakter ventriküler aritmi tedavisinde uygulanır. Anestezi sırasında ciddi III. kalp blogu ve bradikardi gözlenir. Preoperatif pacemaker gere kir.

16. E. ß-adrenerjik antagonistler1. ß-adrenerjik antagonistler, myokardiyal depresyon ve periferalvazokonstriksiyona neden olurlar. Anestetik ajanlar ß blokerlerin kardiyak depresan etkilerini artırır. ß bloker alan hastalar güvenle uyutulabilir. Çünkü ß antagonistlerin aniden kesilmesi rebound hipertansiyona yol açar. ß bloker alan hastalarda ilaç operasyona dek kesilmez.2. K+'un reuptake'iniinhibe ettikleri Sch'den sonra yüksek K+ plazma düzeylerine yol açabilirler. Bu; yanıklar, böbrek yetmezliği ve travma hastalarında özellikle tehlikelidir.

17. 3. ß-antagonistler KC kan akımını azaltarak ve hepatik oksidatif metabolizmayı inhibe ederek birçok ajan ile etkileşirler. Bupivakain ve lidokainin klirensi propranolol ile inhibe olur.4. ß antagonistler aminofilinin ve ß2 agonistlerin bronkodilatatörler etkilerini azaltırlar. Esmolol, yüksek ß bloker etkisi, nedeniyle astım ve kronik obstrüktif pulmoner hastalarda tercih edilir yapar.

18. Ketamin: • Beyin tarafından hızla uptake’e ve redistribüsyona uğrar. • Eliminasyonu;biyotransformasyon son ürünleri böbreklerden atılır. • indüksiyonda solunum minimal etkilenir ancak hızlı iv enjeksyon veya önden opioid alınması apne yapabilr. • Bronkodilatasyon yapar. • Üst solunum yolu refleksleri intakt olsa da aspirasyon pnömonisi riski olan hastalar yine de entübe edilmelidir

19. Ketamin: • Ketamine bağlı artmış sekresyonlar,antikolinerjik premedikasyonu ile önlenebilir. • Nondepolarizan kas gevşeticilerin etkilerini potansiyalize eder Teofilin ve ketamin kombinasyonu nöbete yol açabilir. • Diazepam,ketaminin kardiyostimülan etkisini azaltır ve yarı ömrünü uzatır. • Li, ketaminin etki süresini uzatır.

20. Propofol: • GABA üzerinden etki eder • KC de konjugasyon sonrası oluşan inaktif metabolitler idrar ile atılır. • Orta derecede siroz propofol farmakokinetiğini çok etkilemez • Yoğun bakımdaki çocukların uzun dönem sedasyonu için propofol infüzyonu kullanılması lipidemi,metabolik asidoz ve ölüme sebep olur.

21. Propofol: • Eliminasyon; metabolitleri primer olarak idrarla atılır • Üst solunum yolu reflekslerini baskılar ve entübasyon veya LMA uygulanmasında avantaj sağlar. • Histamin deşarjı yapabilir, Astımlı hastalarda kontrendike değildir • Antikonvülzan etkisi var. Status epileptikusu sonlandırır • Antipruritik etkisi var • Alfentanil ve fentanilin konsantrasyonlarını yükseltir

22. Etomidat • RAS’ıdeprese eder ve GABA’nın inhibitör etkilerini taklit eder. • Barbitüratların tersine ,ekstrapiramidal motor aktiviteyi kontrol eden merkezler üzerinde disinhibisyon yapıcı etkisi olabilir.Bu disinhibisyon myoklonusdan sorumludur. • Redistribüsyona uğrar.

23. Etomidat • Hepatik mikrozamal enzimler ve plazma esterazları tarafından yıkılır • Biyotransformasyon oranı tiyopentalden 5 kat fazladır.idrarla atılır • Barbitürat veya benzodiyazepinlere göre solunum daha az etkilenir • Opioid verilmediyse indüksyon sırasında apne görülmeyebilir

24. İndüksyon dozu geçici olarak kortizol ve aldesteron sentezleyen enzimleri inhibe eder. Uzun süreli infüzyonlarından sonra adrenokortikal supresyon olur ve kritik hastalarda mortaliteyi arttırabilir • Fentanil ,etomidatın plazma seviyesini yükseltir ve eliminasyon yarıömrünü uzatır. • Opioidler ,etomidat indüksyonunda görülen myoklonusu azaltır.

25. Proton pompası inhibitörleri • Proton pompası inhibitörleri hepatik sitokrom enzimleri tarafından metabolize edilir. Bundan dolayı bu yol ile temizlenen diğer ilaçların eliminasyonu ile etkileşebilir. Proton pompası inhibitörlerinin varfarin (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol ve rabeprazol), diazepam (esomeprazol ve omeprazol) ve siklosporin (omeprazol ve rabeprazol) ile etkileştiği gözlemlenmiştir.

26. Levodopa • B6 vitamini (piridoksin) levodopanın periferik yıkımını arttırır. Fenelzin gibi MAO inhibitörleri, levodopa ile birlikte kullanıldığında katekolamin sentezi artar, yıkım azalır ve hipertansif kriz oluşur. MAO inhibitörleri kullananlarda levodopaya geçmek için ilaç kesilmeli ve en az 2 hafta beklenmelidir. • Antipsikotikler levodopanın antiparkinson etkisini engellerler.

27. Antipsikotikler • Antipsikotiklerin farmakodinamik etkileflimleri farmakokinetik etkileşimlerinden daha önemlidir. Bu ilaçlar sedatif, adrenerjik bloker, antikolinerjik ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında aditif etkiler oluşur. • Ziprasidon ve tioridazinin kinidin benzeri etkileri olduğu için benzer etkili ilaçlarla etkileşirler. • Çeşitli farmakokinetik etkileşimler rapor edilmiş olsa da bunların hiçbirinin klinik anlamı yoktur.

28. Heparin • Oral antikoagülanlar, trombolitikler, dekstran, antiagreganlar, NSAII, parenteral sefalosporinler ve penisilinler, antihistaminikler, tetrasiklinler, kinin, nikotin, digoksin heparine bağlı kanama riskini arttırırlar. • Nitrogliserin heparinin etkisini azaltır.

29. İsoniazid • Antipirin, dikumarol, probenesid, tolbutamidin metabolizmasını inhibe eder. Rifampisin • Kumarin, antifungal azoller, kortikosteroidler, teofilin, tolbutamid,antikoagülanlar, digitoksin, glukokortikoidler, metadon, metoprolol, oral kontraseptifler, prednisolon, propranolol ve kinidinin metabolizmasını arttırır.

30. Fenitoin • Fenitoinin çoğu (%95) esas olarak CYP2C9/10, daha az oranda da CYP2C19 tarafından karaciğerde metabolize edilir. • Fenitoinin metabolizması doyurulabilir olduğundan, bu enzimler tarafından metabolize edilen diğer ilaçlar fenitoinin metabolizması bu enzimlerin substratı olan diğer ilaçların yıkılma hızı fenitoin tarafından baskılanır; varfarin buna örnektir ve varfarin kullanan bir hastaya fenitoin verilmesi kanama bozukluğuna yol açabilir.

31. Fenitoin • İlaç etkileflmesinde bir diğer mekanizma fenitoinin çeşitli CYP’leri indükleyebilmesinden kaynaklanır; bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların ve fenitoinin bir arada verilmesi, birlikte verilen ilaçların yıkımında artışla sonuçlanabilir. Bu yönden oral kontraseptifler açısından özel bir önem vardır, bu ilaçlar CYP3A4 tarafında metabolize edilir; fenitoin tedavisi oral kontraseptiflerin metabolizmasını arttırabilir.

32. Metronidazol • Metronidazol aktif SSS hastalığı olanlarda nörotoksisite potansiyeli nedeniyle, dikkatli kullanılmalıdır. İlaç aynı zamanda yüksek doz lityum kullanan hastalarda, lityum toksisitesinin SSS işaretlerini bozmaktadır. • Karaciğerde mikrozomal metabolizmayı inhibe eden simetidin gibi ilaçlar tarafından metronidazolün plazma seviyeleri yükseltilebilir. • Kumadin antikoagülanları ile tedavi edilen hastalarda metronidazol, protrombin zamanını uzatabilir.

33. Sülfonamidler • Sülfonamidlerin en önemli etkileşimleri oral antikoagülanlar, sülfonilüre grubu hipoglisemikler ve fenitoin gibi antikonvulsanlarladır. Bu etkileşimlerde sülfonamidlerin, diğer ilaçların etkilerini birincil olarak metabolizmalarını inhibe ederek ve muhtemelen albuminden ayırarak arttırdığı düşünülmektedir. • Bu ilaçlar bir sülfonamidle birlikte kullanıldıklarında dozaj ayarlaması gerekebilir.

34. Aminoglikozitler • Loop diüretikleri ile birlikte kullanımları ototoksik etkilerini arttırır Eritromisin • Astemizol, sisaprid, terfenadin, teofilin ile ilaç metabolizmasnın inhibisyonuna bağlı toksisite riskinde artış görülür. Florokinolonlar • Karaciğerde sitokrom P450 enzim inhibisyonuyla teofilin ve kafeinin yıkımını azaltırlar. • Pefloksasin ve siprofloksasin, penisilin ve aminofilin ile farmasötik olarak geçimsizdir. • Sukralfat, siprofloksasin, norfloksasin ve muhtemelen diğer kinolonların gastrointestinal emilimini azaltır.

35. Amiodaron • Amiodaronun çok sayıda ilaçla etkileşimi vardır ve amiodaronla birlikte herhangi bir ilaca başlanırken veya doz ayarlaması yapılırken tüm ilaçlar birlikte düşünülmelidir. Amiodaron CYP3A4 substratıdır ve bu enzimi inhibe eden ilaçlar (örn. simetidin) plazma seviyesini yükseltirken, bu enzimi indükleyen ilaçlar (örn. rifampin) plazma seviyesini düşürür.

36. Amiodaron • Amiodaron karaciğerde ilaç metabolize eden sitokrom enzimlerini inhibe ederek digoksin ve varfarin gibi ilaçların kan seviyelerini yükseltir. QT intervalini uzatan diğer ilaçlarla birlikte verilmesi, ciddi bradikardi ve atrioventriküler blok riski oluşturabilmesi nedeniyle tavsiye edilmez.

37. Antasitler: • Antasitler gastrointestinal sistem içinde ilaçlara bağlanarak onların emilimlerini azaltabilirler (örn. demir, florokinolonlar, ketokonazol, tetrasiklinler, tiroksin). Antasitler mide boşalmasını hızlandırarak ilaçların bağırsağa ulaşma hızlarını arttırırlar. • Bazı antasitler (örn. magnezyum hidroksitle birlikte aluminyum hidroksit) idrar pH’sını yükselterek atılımları idrar pH’sına bağlı olan ilaçlarla etkileşirler.

38. Demir, Gastrointestinal sistemde ilaçlara bağlanarak emilimlerini azaltır (örn. kinolonlar, tetrasiklinler, tiroid hormonları). • Diltizem metilprednison düzeyini önemli oranda yükseltir. • Bazı kalsiyum antagonistleriyle birlikte 250 ml greyfurt suyu içilirse ilaçların serum düzeyleri yükselir.

39. ACE inhibitörleriyle potasyum tutan spironolaktonun kombine edilmesi hiperpotasemiye yol açabilir, • Antasitler, ACE inhibitörlerinin biyoyararlanımlarını azaltabilirler. • Aspirin ve diğer NSAİ ilaçlar, ACE inhibitörlerinin antihipertansif yanıtlarını azaltabilirler. • ACE inhibitörleri digoksin ve lityumun plazma düzeyleri ile allopurinole Aşırı duyarlık reaksiyonlarını arttırabilirler.

40. Opioidler: Genellikle hipotansiyon ve bradikardi ile karakterizedir (dolantin taşikardi yapar). Hipnotiklerle additif etki gösterirler. İnhalasyon anesteziklerinin MAC değerini düşürürler Mide boşalması ve barsakların geçişini geciktirirler. Hem sistik hem de oddi sfinkterinin tonusunu arttırarak safra boşalmasını güçleştirir. Nalorfin hem güçlü analjezik hem de antagonist etkiye sahiptir.

41. Morfin • MAO inhibitörleri ile birlikte kullanıldıklarında hiperpireksik koma ve hipertansiyon görülebilir. • Düşük doz amfetamin, hidroksizin ve trisiklik antidepresanlar analjeziyi arttırır. • Morfin sedatif-hipnotiklerle birlikte kullanıldığında solunum depresyonu başta olmak üzere santral sinir sistemi üzerine depresif etkileri artar.

42. Morfin • Antipsikotikler morfinin sedatif etkilerini arttırır. • Solunum depresyonu yapıcı etkiler de şiddetlenebilir. • Antipisikotiklerin antimuskarinik ve β bloker etkilerinden dolayı morfinin kardiyovasküler etkileri kuvvetlenir. Metadon • Rifampin ve fenitoin metadon metabolizmasını hızlandırır ve yoksunluk semptomlarını başlatabilir.

43. Nöromusküler blokerler: • İnhalasyon anestetikleri (enfluran, isofluran, sevofluran) diazepam, antibiyotikler (aminoglikozitler, linkozamidler, polimiksinler), diüretikler, lokal anestetikler ve antiaritmik ilaçlar (lidokain, kinin, kinidin), antihipertansifler, magnezyum, lityum ve dantrolen nöromusküler blokajı arttırırlar.

44. Nöromusküler blokerler: • Nitrogliserin panküronyumun etkisini arttırır. • Neostigmin ve organik fosfatlar gibi asetilkolin esteraz inhibitörleri, antikonvülsanlar ve furosemid nondepolarizan blokerlerin etkisini azaltır

45. Sülfonilüreler • Klofibrat, fenilbutazon, salisilatlar ve sülfonamidler, plazma proteinlerinden sülfonilüreleri ayırırlar. • Allopurinol, probenesit, fenilbutazon, salisilatlar ve sülfonamidler, sülfonilüre ve metabolitlerinin idrarla atılımının azalmasına neden olurlar. • Dikumarol, kloramfenikol, MAO inhibitörleri ve fenilbutazon, karaciğerdeki yıkımlarını azaltır. • Her üç etkileşim tipi de ilaçların hipoglisemik etkilerini arttırır. Ayrıca, alkol, anabolik steroidler ve propranolol de sülfonilürelerin yaptığı hipoglisemiyi arttırabilir.

46. Statinler Son çeyrek yüzyılda kullanımı hızla artan statinler esnasında emniyetli ilaçlardır. Rabdomiyoliz ve miyopati riski fevkalade düşüktür fakat bazı ilaçlarla beraber kullanılmaları halinde bu riskler katlanarak arttığı için dikkatli olmak gerekir. Statinlerle etkileşmeye girebilecek başlıca ilaçlar fibratlar (özellikle gemfibrozil), niasin, warfarin, verapamil, azol grubu antifungaller, azitromisin ve klaritromisin, bazı antidepresanlar (venlafaksin, sertralin, floksetin) ve greyfurt suyudur. Özellikle simvastatin kullanan hastaların greyfurt suyundan kaçınması uygun olabilir.

47. Warfarin İlaç etkileşimleri arasında en ehemmiyetli konu oral antikoagülan kullanan hastaların taşıdığı risktir. Warfarin (Coumadin) uygulaması sırasında hastaların bir yıl içinde majör kanama riski %0.5-7.0 arasında değişmektedir ve risk antikoagülasyonun derecesiyle doğru orantılıdır. Parasetamol, amiodaron, eritromisin, flukonazol, floksetin, metronidazol, salisilatlar, sulfametoksazol, tamoksifen ve tiroid hormonu warfarinin antikoagülan etkisini arttırırlar; antitiroid ilaçlar, barbituratlar ve karbamazepin ise azaltır. Bazı herbal preparatların da kanama riskini arttırdığını tekrar hatırlatalım.

48. Aspirin • Birçok hasta geleneksel NSAİ ilaçlarla veya COX-2 inhibitörleriyle birlikte “kardiyoprotektif” düflük dozda aspirin almaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar bu kombinasyon tedavisinin NSAİ ilaç sınıflarından birinin yalnız kullanılmasına kıyasla gastrointestinal istenmeyen olay olasılığını anlamlı derecede arttırdığını göstermektedir.

49. Aspirin • Trombosit COX-1’inin aktif bölgesinde sık kullanılan bir NSAİ ilaç olan ibuprofen ile önceden işgal edilmesi, aspirinin hedefi olan Ser 529’a ulaşmasını engeller ve geri dönüşümsüz trombosit inhibisyonunu önler.

50. Aspirin • Salisilatların plazma konsantrasyonu genellikle diğer ilaçlardan çok az etkilenir, fakat aspirinin eşzamanlı uygulanması indometasin, naproksen, ketoprofen ve fenoprofen konsantrasyonlarını en azından kısmen plazma proteinlerinden ayırarak azaltmaktadır.