Co-infections B et C

1. Co-infections B et C Isabelle Barazer CH Béziers RHEVIR 2007

2. Introduction • 360 M porteurs chroniques du VHB 0,5% en France • 170 à 200 M porteurs chroniques du VHC 0,9% en France • Modes de transmission communs  Co-infections fréquentes • Dans les régions à forte prévalence HVB et • Si risque contamination parentérale élevé

3. Points communs • Risque d’évolution vers la cirrhose(B=2%,C=20%),le CHC(B=2%,C=4%) • Présence du virus dans le sang (et le foie) des malades et des porteurs chroniques • Transmission en milieu de soins (sang, produits biologiques, dispositifs médicaux réutilisables souillés) • Transmission par • Consommation de drogues (IV ou per-nasales) • Certains actes corporels (tatouage, piercing) • Transmission mère/enfant

4. Particularités du VHB • Transmission par voie sexuelle et par la salive • Vaccin efficace qui limite l’incidence de la maladie

5. Diagnostic de l’infection • Diagnostic d’un contact avec le virus : • Mise en évidence d’anticorps par la sérologie • Toujours précédés d’une fenêtre sérologique • Dépend de la capacité de réponse de l’hôte • Mise en évidence d’une réplication virale : • Détection du virus ou de ses composants • Ag, ADN HBV, ARN HCV

6. Bilan de gravité de la maladie hépatique • Aucun test virologique ne permet d’apprécier l’état hépatique • Biopsie hépatique avec score des lésions (Métavir) • Score activité • Score fibrose • Tests biologiques (Fibrotest) • Tests physiques (Fibroscan) • CHC : AFP, échographie

7. Evaluation pré-thérapeutique • Evaluation clinique : recherche de F associés (alcool, âge à la contamination, sexe..) et d ’une CI au traitement • Typage du virus (génotypage) pour le VHC, pour le VHB? • Quantification du virus circulant PCR en temps réel, en UI/ml

8. Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours d’une hépatite B aiguë Cinétique des marqueurs virologiques dans le sérum au décours d’une hépatite B aiguë IgM anti-HBc

9. Profils sérologiques Ag HBs+/AC HBC+

10. Schéma diagnostic Hépatite C Positifs Ac antiHCV Ac antiHCV ARN Négatif Hépatite aiguë :fenêtre sérologique longue : 66j (38 à 94) Immuno-dépression (HIV) Si trt Génotype Charge virale

11. Co-infections B et C - Epidémiologie • 10 à 30% patients Ag HBs+ ont des Ac anti-HCV • 2 à 10% des patients Ac anti-HCV+ ont des marqueurs sérologiques B • Prévalence sous évaluée • Co-infections plus fréquentes si • Toxicomanie • Hémodialysés • Greffés • HIV • Thalassémie b • Age >42ans ( 52,1+/-13,2) • Sexe masculin (102/31)

12. Co-infections B et C - Formes cliniques • Différents scénarios d’infections • Chronologie souvent difficile à connaître • Zones de forte endémie B • transmission B « verticale » • Surinfection C

13. Co-infections B et C - Formes cliniques • Hépatite aiguë B et C : • Peu d’études, peu de cas, des discordances… • Sévérité moindre, disparition rapide AgHBs / Pic ALT très élevées • Fréquence de passage à la chronicité serait + élevé que dans Hep C ou Hep B isolées • « Dominance » de HCV 

14. Co-infections B et C - Formes cliniques • Hépatites chroniques B et C : • Présentations cliniques sévères •  Pathologies décompensées si charge virale HCV élevée •  Lésions histologiques sévères • Profils virologiques variés le plus souvent,  réplication virus B • Peu de mutants pré-core

15. Co-infections B et C - Formes cliniques • Surinfection HCV sur hépatite B chronique : • Bien décrit en Asie (transmission B verticale) •  hépatites fulminantes ou sévères si Ag HBs + • Fréquence supérieure de cirrhose • Surinfection HCV  désordres hépatiques > à mono-infection B • Taux de mortalité voisin de 10% • Contraste avec  réplication de HBV : séroconversion HBs et Hbe parfois observée

16. Co-infections B et C - Formes cliniques • Surinfection HBV sur hépatite C chronique : • Moins fréquent (« contagiosité » supérieure du VHB) • Dg biologique facile (IgM anti-HBc) • Fréquence élevée de formes fulminantes • Risque accru de complications graves (encéphalopathies, ascite..) • Fréquence élevée de lésions histologiques sévères • Diminution charge virale C, disparition Ac anti-HCV parfois décrite : « dominance » du VHB ?

17. Co-infections B et C - Formes cliniques • Infection occulte B et HCV chronique : • Infection occulte B : • ADN VHB +, Ag HBs – • si Ac anti-HBc + : infection occulte séropositive • si Ac anti-HBc - : infection occulte séronégative • Prévalence infection occulte B en Europe de sud : • 8-14% des hépatites chroniques « cryptogénétiques » • 40% hépatites fulminantes • 60% CHC • 20 à 30% des hépatites chroniques C

18. Infection occulte B et HCV chronique • Fréquence variable • Supérieure en Asie • Technique dépendant • Etiologies : • Taux faible AgHBs ou fixation à un Ac (CI) • Infection B « résolue » • Mutations du gène S codant pour les protéines HBs (G145R) ou mutation du gène de polymérase (15 à 39% selon études) • Freinage ou masquage de la réplication du VHB par le VHC

19. Infection occulte B et HCV chronique • Evolution • Signes cliniques observés identiques si co-infection B « occulte » ou non. • 33% d’évolution vers la cirrhose contre 19% si HCV chronique seul • Taux d ’ALT  , atteinte hépatique (histologie) > à HCV chronique isolée • Rôle dans la carcinogénèse : ADN du virus B retrouvé dans le foie de 62% à 73% des patients atteints de CHC infectés par le VHC et Ag HBs - (mutations A1762T et G1764A du promoteur du core) CHC étiquetés à tort d’étiologie VHC

20. Co-infections B et C - Formes cliniques • Co-infections occulte B et C : • Description plus récente • 76 patients avec lésions hépatiques • AgHBs,anti-HCV, ADN-HBV,ARN-HCV négatifs • Recherche ADN-VHB et ARN-VHC intra-hépatiques

21. Co-infections occulte B et C : • 17/76 ADN-VHB positif (occulte B) • 35/76 ARN-VHC positif (occulte C) • 24/76 ADN-VHB et ARN VHC positifs ( co-infections occultes B et C) • Pas de différence statistiquement significative (clinique,épidémiologie) • Quantité d ’ADN et d ’ARN intra-hépatiques similaires si infection occulte isolée ou co-infection occulte • % hépatocytes infectés similaire Pas de différence entre infection occulte isolée ou mixte

22. Co-infections B et C - Evolution • Hépatite fulminante : • Risque supérieur si co-infections ou sur-infections / infection B ou C seule • Hépatites chroniques : • Nombreux profils virologiques selon le virus « dominant » • Risque élevé de progression vers la cirrhose et le CHC • Importance du traitement (ne pas méconnaître le virus « inhibé »)

23. Co-infections B et C -Evolution • CHC : • Suivi de 400 cirrhoses, incidence : • 13,3% si co-infections, • 7% si HCV seul • 6% si HBV seul • 2% si AgHBs et Ac anti-HCV négatifs • Age CHC lié à co-infection  âge CHC lié à mono-infection B  âge CHC lié à mono-infection C

24. CHC : • Génotypes : • VHB : B et C sont associés au CHC au Japon, non retrouvé dans bassin méditerranéen (fr du D) • VHC : pas de lien prouvé entre génotype et CHC pour le VHC (1b plus fréquent mais biais lié à la durée d’évolution) • HBV et HCV jouent un rôle synergique dans les processus de carcinogénèse (inflammation chronique, protéines virales, intégration génome pour le VHB)

25. Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C est un phénomène bien documenté • Etudes in vivo : •  titre Ag HBs chez le chimpanzé sur-infecté par le VHC • Charge virale B plus faible chez les Ag HBs+/anti-HCV+ que chez les Ag HBs+/anti-HCV- • Disparition Ag HBs, ADN-VHB sérique et intra- hépatique chez des patients co-infectés malgré une augmentation persistante des ALT

26. Co-infections B et C – Mécanismes d’interaction virale • Etudes in vitro : • Identification de la protéine core du VHC (capside) comme répresseur de la réplication du VHB (  ARNm du VHB,  encapsidation et sécrétion particules virales) • sérines en position 99 et 116 • Récemment, on a montré que NS5a active la voie de la protéine kinase B qui elle-même inhibe la réplication du VHB.

27. Identification des cibles de la protéine core du VHC • Protéine HBx du virus B :  expression de l’ADN-VHB • Polymérase du VHB (pol) :  réplication du VHB et sécrétion des virions • Protéine core et HBx sont impliquées dans lacarcinogénèse (souris transgèniques)