1 / 94

Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny

INSTYTUT KARDIOLOGII. Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny. Mariola PĘCZKOWSKA. INSTYTUT KARDIOLOGII.

arch
Download Presentation

Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. INSTYTUT KARDIOLOGII Genetyka guza chromochłonnego Złośliwy guz chromochłonny Mariola PĘCZKOWSKA

  2. INSTYTUT KARDIOLOGII • Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i uwalniania katecholaminy. • Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy (największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma).

  3. INSTYTUT KARDIOLOGII paraganglioma (pozanadnerczowy guz chromochłonny) nadnerczowy guz chromochłonny paraganglioma głowy i szyi

  4. Guz chromochłonny Manger , Gifford Clin Exp Pheochromocytoma , 1996 Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘ Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ] Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała, zaparcia, inne Powikłania Układ sercowo-naczyniowy Współistniejące choroby / zespoły Rak rdzeniasty tarczycy Nerwiakowłókniakowatość Choroba von Hippel Lindau Inne Ucisk / naciekanie struktur przylegających

  5. Januszewicz W i wsp., 2002

  6. OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO- WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN Zatrzymanie akcji serca [Paschalis-Purtak et al., 2004] Wstrząs kardiogenny [Grasselli et al., 2008] Obrzęk płuc [Wark et al., 1978] Ostre rozwarstwienie aorty [Azizi et al., 1994] Klasyczna / odwrócona kardiomiopatiatakotsubo [various] Niewydolność serca [Col et al., 1999] Zapalenie mięśnia serca [Baratella et al., 1998] Kardiomiopatia [Mootha et al., 2000] Zawał serca Nawracające komorowe zaburzenia rytmu serca [McNeill et al., 1992] Rzucawka [Hudsmith et al., 2006] torsades de Pointes [Methe et al., 2007]

  7. Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ? • Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR • Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja • Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji • Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne / wprowadzenie do znieczulenia ogólnego • Zmienność rytmu serca • Tachykardia / zab. rytmu serca • Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science , Second edition , 1996

  8. Przypadek

  9. 53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT • 53-letni mężczyzna • 2-letni wywiad NT • Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi zwyżkami RR, bóle głowy Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

  10. 53-letni mężczyzna • Przy przyjęciu:- Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg • EKG - ↑ST – II, III, aVF • ↑Troponina I • Koronarografia – prawidłowa • Echokardiografia „DYŻUR” – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza segmentów podstawnych z EF - 23% TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

  11. 53-letni mężczyzna TK – guz prawego nadnercza Stężenie metoksykatecholamin w DZM >12x norma Pheochromocytoma Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

  12. 53-letni mężczyzna Follow-up: prawidłowa funkcja LK, EF → 23% → 71% Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010

  13. Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym – Zalecenia PTNT 2006 Diagnostyka biochemiczna Najbardziej przydatna metoda: Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu i/lub moczu Najbardziej miarodajna: Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu Niższa czułość i specyficzność:Oznaczanie katecholamin w moczu Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego- mniejsza wartość diagnostyczna

  14. Tomografia komputerowa (CT) Rezonansmagnetyczny (MRI) Scyntygrafia MIGB (131I; 123I) Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)18F-DOPA 18F-Dopamina Scyntygrafia receptorowaAnalog somatostatyny (Ind, Technet)

  15. Pozytronowa Tomografia Emisyjna (PET)[18F]DA, [18F]DOPA • Wysoka przydatność • Guzy pozanadnerczowe i przerzuty • Małe guzy, guzy uwarunkowane genetycznie • Bardzo ograniczona dostępność • Koszt badania

  16. INSTYTUT KARDIOLOGII GUZ CHROMOCHŁONNY Sporadyczny PGLSDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2 Zespół mnogiej gruczolakowatościMEN2, MEN1 LUB Chorobavon Recklinghausena NF1 Chorobavon Hippla – LindauaVHL Nowopoznane geny predysponujące TMEM127, MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B, EGLN1

  17. INSTYTUT KARDIOLOGII Nerwiakowłókniakowatość typu I • Gen supresorowy nowotworów NF1 –chromosom 17q11, koduje neurofibrominę • Dziedziczenie autosomalne dominujące • Częstość występowania: 1: 4000 urodzeń • 50% mutacji to mutacje spontaniczne

  18. INSTYTUT KARDIOLOGII Nerwiakowłókniakowatość typu I • Kryteria rozpoznania wg NIH (obecność dwóch objawów) • 6 lub więcej plam typu café au lait • 2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu lub jeden splotowaty • Piegi w okolicy pach lub pachwin • Glejak nerwu ocznego • Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki) • Zmiany w układzie kostnym

  19. INSTYTUT KARDIOLOGII Nerwiakowłókniakowatość typu I Guzki Lisha widoczne w postaci brązowych plamek w obrębie tęczówki. Zmiany skórne w przebiegu NF1. Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry, plamy typu cafe au lait oraz piegi w okolicy pach.

  20. INSTYTUT KARDIOLOGII Guz chromochłonny w NF1 • Częstość występowania – ok. 5%. • Wiek w chwili rozpoznania pheo – podobny jak w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5 dekada życia • Częściej niż w przypadkach sporadycznych – obustronny (ok. 20%) • Częściej niż w przypadkach sporadycznych - złośliwy (ok. 10)

  21. 70 chorych z NF1Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej Zöller MET et al. Cancer 1997;79:2125–31.

  22. Nerwiakowłókniakowatość typu I INSTYTUT KARDIOLOGII • Nowotwory towarzyszące NF1: • Pheochromocytoma – 5 - 20% • Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumor) • Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej guzy neuroendokrynne • Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki • Białaczka • Zespoły mielodysplastyczne

  23. INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL Gen supresorowynowotworów Hamowanieelongacjitranskrypcji ubikwitynizacja i degradacja białek Mutacje i delecje Łagodne i złośliwe nowotwory

  24. INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL • Gen supresorowy nowotworów VHL –chromosom 3p25.3, koduje białko VHL • Dziedziczenie autosomalne dominujące • Częstość występowania: 1: 36.000 urodzeń

  25. INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL Centralny układ nerwowy • Haemangioblastoma móżdżku – 40% podstawy mózgu – 10% rdzenia kręgowego – 50% siatkówki – 60% • Guzy worka śródchłonki Organy wewnętrzne • Guz chromochłonny – nadnercza i pozanadnerczowo – 50% • Rak jasnokomórkowy nerki – 50% • Wyspiaki trzustki • Torbiele

  26. INSTYTUT KARDIOLOGII Guz chromochłonny w VHL Guz chromochłonny w chorobie VHL • Wiek w chwili rozpoznania – 1-2 dekada życia (średni wiek – 29 lat) • Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok. 40%) • W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i pozanadnerczowy • Najczęściej są to guzy łagodne

  27. INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL Guz chromochłonny w chorobie VHL Obraz dna oka. Naczyniakowatość siatkówki w przebiegu choroby von Hippla i Lindaua

  28. INSTYTUT KARDIOLOGII Choroba von Hippel - Lindau - VHL GCH RN Choroba von Hippla i Lindaua. Badanie MR jamy brzusznej. Obustronny guz chromochłonny (GCH). Obustronny rak nerek (RN).

  29. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 • Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21 • Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego • Dziedziczenie autosomalnie dominujące • Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony komórkowej

  30. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 • MEN 2A, MEN 2B, FMTC – rodzinny rak rdzeniasty tarczy • Dziedziczenie autosomalne dominujące • Częstość występowania: 1: 40.000 urodzeń

  31. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 • Cechy kliniczne • Rak rdzeniasty tarczycy – 100% • Guz chromochłonny – powyżej 50% • Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A) – 15 – 30% • W przypadku MEN 2B charakterystyczne cechy fenotypowe

  32. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 MEN 2B - Cechy fenotypowe Marfanoidalna budowa ciała Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste wargi związane z przerostem zwojów podśluzówkowych. Powiększenie objętości języka oraz nagromadzenie nerwiaków podśluzówkowych na brzegu języka, nadające mu charakterystyczny postrzępiony wygląd

  33. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2 • Ścisła korelacja fenotyp/genotyp ! • FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, 891 • MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634 • choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10 • liszaj skórny amyloidowy: kodon 634 • nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634 • pheochromocytoma: głównie kodon 634 • MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B), 922

  34. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma INSTYTUT KARDIOLOGII • Mutacje genów kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej: geny SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD. • Geny supresorowe nowotworów • Dziedziczenie autosomalne dominujące • SDHD – imprinting matczyny – aktywna choroba dziedziczy się od ojca.

  35. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma INSTYTUT KARDIOLOGII Klasyfikacja genetyczna PGL4 Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma, RCC Mutacje SDHB PGL3 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo Mutacje SDHC PGL1 Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma Mutacje SDHD Mutacje SDHAF2 PGL2 Rodzinne paraganglioma głowy i szyi Mutacje SDHA PGL5 Paraganglioma głowy i szyi, Pheo

  36. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma INSTYTUT KARDIOLOGII • 8% - 12% sporadycznych pheochromocytoma – mutacja genów SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA 2004 • Penetracja mutacji genów SDH – niepełna – część nosicieli mutacji może nie mieć objawów choroby • Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u części chorych obserwuje się pojedyncze zmiany, inni rozwijają mnogie guzy na wielu poziomach.

  37. Zespół paraganglioma-pheochromocytoma Havekes i wsp. JCEM 2007 Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007 Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007 Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008 *D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11X

  38. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2007 INSTYTUT KARDIOLOGII • Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnymczynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym Badanie retrospektywne 54 chorych ze złośliwym guzem chromochłonnym/paraganglioma Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -)

  39. Zespół paraganglioma - pheochromocytoma INSTYTUT KARDIOLOGII • SDHx – inne związki • Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna mutacja SDHB. • Nederveen i wsp. NEJM 2007 • Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D • McWhinney i wsp. NEJM 2007 • Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium. • U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak sutka, tarczycy i nerki • Ni i wsp. AJHG 2008 • Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB • Vaharanta i wsp. AJHG 2004

  40. 366 chorych z PHEO/PGL • 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ • Najczęściej występujący zespół – PGL - 46% • TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory SDHB – 16% 46% NF1 – 8% SDHD – 27% SDHC – 3% VHL – 15% RET – 28% SPORADYCZNY Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie

  41. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół paraganglioma - pheochromocytoma SDHD C11X – polska mutacja założycielska

  42. Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93: 4818-25. INSTYTUT KARDIOLOGII Zespół paraganglioma – pheochromocytomaSDHD C11X – mutacja założycielska 89% Głowa i szyja 40% Głowa i szyja+ pheochromocytoma 50% • Pheochromocytoma 68 % 28 % Nadnerczowe Pozanadnerczowe- klatka piersiowa 33%

  43. Przypadek

  44. Przypadek • 33-letni mężczyzna • Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat • Objawy– okresowo: bóle głowy, kołatanie serca– w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem • Obecne leczenieInhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny

  45. 33-letni chory z NT • Badanie przedmiotowe: BMI – 27,4 kg/m2 Obwód pasa - 94 cm HR - 88/min RR (pozycja siedząca)- 150/105 mmHg • Badania laboratoryjne Stężenie glukozy na czczo ↑ • EKGPrawidłowe

  46. 33-letni chory z NT • Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) • Stężenie metoksykatecholamin we krwi:- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)

  47. 33-letni chory z NT • Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000) • Stężenie metoksykatecholamin we krwi:- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61) • USG jamy brzusznej:3 guzy w obrębie jamy brzusznej • Modyfikacja leczenia:- dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk

  48. Tomografia komputerowa jamy brzusznej

  49. Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG

  50. Scyntygrafia receptorów somatostatynowych

More Related