Dott.ssa Edi Chiesa

1. Dott.ssa Edi Chiesa Oncologia ICBM Senologia LIFE

2. NOVITÀ IN TERAPIA ORMONALE ADIUVANTE • Storicamente la terapia ormonale inizia nel 1896 quando Beatson praticò per la prima volta l’ovariectomia per il trattamento di pazienti con il tumore alla mammella.

3. Il razionale è sostanzialmente invariato perchè si ritiene che circa 2/3 dei tumori mammari siano positivi per i recettori degli estrogeni e sono pertanto definiti come tumori “ER positivi”.

4. Lo stato recettoriale del tumore costituisce quindi un criterio fondamentale per la scelta della terapia ormonale.

5. Il meccanismo d’azione dei diversi farmaci usati nella terapia ormonale consiste nell’interferenza con l’attività degli estrogeni: • Impedendo alla cellula tumorale di utilizzare gli estrogeni (ANTIESTROGENI). • Inibendo la produzione di estrogeni (INIBITORI DELL’AROMATASI).

6. Il TAMOXIFENE, farmaco usato da circa 20 anni, è un modulatore selettivo dei recettori estrogenici: a livello del tessuto mammario ha azione antiestrogenica in quanto inibisce il legame degli estrogeni con i loro recettori, in altri tessuti si comporta invece come un estrogeno.

7. Questo spiega i suoi effetti favorevoli sull’osso e sul quadro lipidico ma anche gli effetti collaterali a carico dell’endometrio.

8. Inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestane). • L’aromatasi è un enzima che catalizza la reazione di sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni in particolare estrone da androstenedione e estradiolo da testosterone.

9. La produzione di estrogeni nelle donne in menopausa è da ascrivere quasi completamente all’azione delle aromatasi periferiche, presenti nel tessuto muscolare e nel grasso sottocutaneo.

10. Gli inibitori dell’aromatasi inibiscono o inattivano l’enzima determinando una soppressione totale della sintesi di estrogeni. • Sono privi dell’attività agonistica parziale propria del tamoxifene.

11. Gli AI sono classificati in inibitori di tipo 1 ( inattivatori, enzimatici, steroidei) che hanno azione irreversibile e in inibitori di tipo 2 (inibitori enzimatici non steroidei) che hanno azione reversibile.

12. Non influenzano in modo significativo la steroidogenesi surrenalica ed hanno il vantaggio di essere somministrati per via orale.

13. Anastrozolo (Arimidex) e Letrozolo (Femara) sono inibitori di tipo 2 ed hanno una emivita plasmatica di circa 48 ore. • Exemestane (Aromasin) è invece di tipo 1 e la sua emivita è di 27 ore.

14. Fino a circa un anno fa l’indicazione per l’utilizzo degli inibitori dell’aromatasi in adiuvante era per donne che presentavano controindicazioni all’utilizzo di tamoxifene.

15. Numerosi studi hanno valutato il loro inserimento nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa recettori positivi e tutti hanno dimostrato un sensibile miglioramento della prognosi

16. Gli AI sono stati studiati in diverse modalità: UP FRONT (confronto tra 5 anni di tam e 5 anni di inibitori). • EARLY SWITCH (dopo 2 - 3 anni di tam passaggio ad ai per durata totale della terapia di 5 anni. • LATE SWITCH (aggiunta di 5 anni di inibitore dopo 5 anni di tam)

17. Lo studio ATAC (arimidex tamoxifen alone or in combination) è l’unico che ha un follow superiore ai 5 anni ed ha dimostrato un vantaggio per le donne in trattamento con anastrozolo, con riduzione assoluta del rischio di ricaduta del 3,3%.

18. Lo studio BIG1-98 ha utilizzato il letrozolo ed anche in questo caso si è evidenziato un vantaggio a favore dell’inbitore vs tam soprattutto per le pz N+.

19. Lo studio IES ha invece valutato lo switch con exemestane, altri, come ARNO e ITA, con anastrozolo dimostrando significativa riduzione del rischio di ricaduta.

20. Lo studio MA.17 invece ha valutato il prolungamento della terapia con 5 anni di letrozolo dopo 5 anni di tamoxifene con evidenza della riduzione del rischio di morte nelle pazienti N+ .

21. Gli effetti collaterali sono legati alla deprivazione estrogenica: tutti determinano riduzione della densità ossea con rischio di fratture variabile e artromialgie, si è inoltre evidenziato aumento del colesterolo. • Non vi sono dati ancora definitivi per quanto riguarda il rischio di cardiopatia ischemica.

22. Le Linee Guida più recenti hanno inserito gli inibitori dell’aromatasi nella terapia adiuvante. • ASCO 2005: la terapia adiuvante dovrebbe includere un AI per diminuire il rischio di recidiva.

23. St.Gallen : gli studi supportano l’uso di un AI in monoterapia o in terapia sequenziale dopo tam al posto della sola terapia con tamoxifene. A meno di controindicazioni.

24. Problemi ancora aperti. • I tre farmaci sono diversi tra di loro e non intercambiabili • Quale è il più efficace?

25. È meglio iniziare subito con inibitore (up front) o è meglio passare ad esso dopo 2-3 anni di tam (switch)? • È possibile identificare quali sono le pz da trattare up front e con quale dei tre farmaci?

26. Gli studi clinici attualmente disponibili sembrano indicare risultati migliori quando gli AI sono utilizzati dopo 2-3 anni di tamoxifene, anche per quanto riguarda gli effetti collaterali, ma sono ancora in corso ulteriori protocolli.

27. uno studio di switch con letrozolo (GIM 4) al quale partecipiamo ed uno studio che confronterà i tre inibitori tra di loro e la strategia up front con quella switch, durata dello studio 10 anni.

28. In Italia al momento i farmaci sono prescrivibili con piano terapeutico secondo queste indicazioni: • ARIMIDEX: trattamento adiuvante degli stadi precoci del carcinoma invasivo della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa

29. Trattamento degli stadi precoci del carcinoma della mammella con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene

30. FEMARA: trattamento adiuvante nel carcinoma mammario in fase precoce in donne in post menopausa con stato recettoriale ormonale positivo. • Trattamento in donne in post menopausa recettori positivi dopo 5 anni di tamoxifene.

31. AROMASIN: trattamento adiuvante delle donne in post menopausa con carcinoma invasivo in stadio iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

32. Costo* di 5 anni di trattamento per paziente. *edimed ottobre 2005 • Tamoxifene: 912 € • Anastrozolo: 10754 € (tam x 11,8) • Letrozolo: 11193 € (tam x 12,3) • Exemestane: 11923 € (tam x 13,1)

33. TRASTUZUMAB • L’unico anticorpo monoclonale utilizzato attualmente nel trattamento del carcinoma mammario.

36. Nel 20-30% dei casi di tumori al seno la proteina Her-2 è presente sulla superficie delle cellule tumorali in quantità elevata. • Elevati livelli di Her-2 sembrano costituire un fattore prognostico negativo con minore risposta alla chemioterapia e maggiore tendenza alla recidiva.

37. L’iperespressione di Her-2 deve essere individuata tramite esame immunoistochimico. • L’amplificazione del gene mediante metodo FISH.

38. Sono candidate al trattamento le pz che presentano marcata iperespressione con indicazione di punteggio IHC di 3+ o un risultato positivo con metodo FISH

39. 3+ = da moderata a forte marcatura completa della membrana individuata in >10% delle cellule tumorali

40. Nel 2000 Herceptin ha avuto l’indicazione per l’impiego nel carcinoma mammario metastatico con iperespressione Her-2 (3+). • Nell’Agosto di quest’anno è stato approvato anche in Italia l’utilizzo in terapia adiuvante dopo chemioterapia e radioterapia (se indicata). L’uso è autorizzato anche in questo caso solo per Her-2 (3+).

41. Lo studio Hera, uno dei più grandi studi in adiuvante mai condotti, ha evidenziato infatti che il trattamento con trastuzumab nella malattia iniziale può ridurre del 40 % il rischio di recidiva rispetto alla sola chemioterapia.

42. Il farmaco si somministra come infusione di 90 MINUTI e la paziente deve essere osservata per almeno 6 ORE dopo la prima somministrazione e per 2 ORE nelle somministrazioni successive per valutare l’insorgenza di sintomi quali febbre, tremori, reazione di ipersensibilità a volte anche molto gravi.

43. Le pazienti vanno inoltre attentamente valutate dal punto di vista cardiologico per il problema della cardiotossicità, in particolare se precedentemente trattate con antracicline.

44. La durata del trattamento in adiuvante è di almeno un anno anche se sono ancora in corsi studi di valutazione di terapia per due anni. • Il costo della terapia per un anno di trattamento è di circa 35.000 euro.